郭曉鶯，孫昌友，高 麗，馬 彪

腦梗死是指由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，引起腦部缺氧缺血從而發(fā)生的疾病，多發(fā)病于老年人[1]。該病的具體發(fā)病機制還不明確，高脂血癥、糖尿病、高血壓為主要病因，血管痙攣、血管狹窄等也都可誘發(fā)該病的發(fā)生[2]。馬來酸桂哌齊特又名克林澳，為一種腺苷增效劑，具有抑制腺苷脫氨酶的活性和抑制腺苷重吸收的作用[3，4]。丹參川芎嗪注射液具有降低血粘度、活血化瘀、疏通血管等諸多作用[5]。腦梗死患者多伴隨有炎性因子的過量表達，其中白介素(interleukin，IL)-18分泌量顯著提高?？扇苄约毎g粘附分子-1(soluble inter-cellular adhesion molecule，sICAM)被證明與靜息性腦梗死及腦室周圍腦白質(zhì)損傷有很強的關(guān)聯(lián)性[6，7]。胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-1是生長調(diào)節(jié)素的一種，能模擬生長激素的一些生物學(xué)效應(yīng)[8]。本文通過觀察克林澳聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療腦梗死患者的血清中IL-18、sICAM-1、IGF-1的變化，以明確兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的價值與作用機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2015-09至2018-12在我院診治的腦梗死患者135例，根據(jù)治療方法不同分為對照組65例，聯(lián)合組70例。納入標準：臨床資料完整；年齡40～70歲；符合腔隙性腦梗死的診斷標準；患者依從性好，簽署知情同意書。排除標準：患有精神?。徊溉槠诤腿焉飲D女；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾?。痪哂斜敬窝芯渴褂盟幬镞^敏史的患者；自身免疫性疾病，應(yīng)用免疫抑制劑史患者；心源性腦梗死患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。兩組患者年齡、病程、性別、合并疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

指標聯(lián)合組(n=70)對照組(n=65)t/χ2P體重指數(shù)(kg/m2)23.39±2.4422.78±2.130.5220.402病程(年)4.27±0.334.41±0.240.2440.672年齡(歲)67.39±6.2967.93±7.120.4140.488性別(n;%) 男40(57.14)38(58.46)0.0240.877 女30(42.86)27(41.54)合并疾病(n;%) 高血壓13(18.57)14(21.54) 糖尿病14(20.00)11(16.92)0.4850.785 高血脂癥12(17.14)9(13.85)

1.2 治療方法 對照組給予克林澳治療，克林澳(國藥準字H20061204，北京四環(huán)制藥有限公司)250 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療，丹參注射液(國藥準字Z32020120，江蘇浦金藥業(yè)有限公司)20 ml+5%葡萄糖注射液200 ml靜脈滴注，1次/d。兩組治療觀察均為3個月。兩組也都給予胞磷膽堿注射液聯(lián)合依達拉奉治療。

1.3 觀察指標 治愈：患者所有癥狀均消失，超聲檢查發(fā)現(xiàn)腦供血恢復(fù)正常；顯效：患者癥狀顯著緩解，超聲檢查發(fā)現(xiàn)腦供血得到一定改善；無效：沒有達到以上標準，或癥狀加重。療效評定標準：總有效率(%)=(治愈+顯效)/例數(shù)×100.0%。

在治療前后使用蒙特利爾認知評估量表北京版(Montreal cognitive assessment, MoCA)評估患者的認知功能，分數(shù)越高，認知功能越好。在治療前后對患者進行顱腦超聲，記錄與檢測基底動脈、椎動脈的血流速度。在治療前后抽取患者的空腹靜脈血5～8 ml，自然凝固30 min后常溫3000 r/min，離心10 min，分離血清，-70 ℃低溫冰箱保存。采用用雙抗體夾心法測量血清IL-18、sICAM-1、IGF-1含量。

2 結(jié) 果

2.1 總有效率 所有患者都順利完成治療，治療期間無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合組的總有效率為97.1%，高于對照組86.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020，表2)。

表2 兩組腦梗死患者治療后有效率比較 (n；%)

2.2 MoCA評分、腦血液流變學(xué)與血清IL-18、sICAM-1、IGF-1變化 兩組治療后的MoCA評分、顱腦椎動脈與基底動脈血流速度都高于治療前，聯(lián)合組評分高于對照組(P<0.05)。兩組治療后的血清IL-18、sICAM-1、IGF-1水平都低于治療前，聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

指標聯(lián)合組(n=70)治療前治療后對照組(n=65)治療前治療后MoCA評分(分)13.92±2.5327.38±1.49①②14.22±3.1322.88±2.69①椎動脈血流速度(cm/s)27.33±6.3533.29±7.35①②27.09±6.1030.22±8.02①基底動脈血流速度(cm/s)26.98±6.5733.59±8.14①②26.76±7.1430.78±7.19①IL-18(pg/ml)45.55±6.7911.73±2.47①②45.22±7.1932.18±3.11①sICAM-1(ng/L)437.33±52.24128.66±38.47①②428.27±38.71231.92±28.11①IGF-1(ng/L)16.65±2.375.23±1.84①②16.32±3.859.17±2.62①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

3 討 論

克林澳是治療心腦血管疾病藥物，可抑制腺苷脫氨酶的活性，延遲腺苷的降解，抑制腺苷重吸收，增加了腺普在組織內(nèi)蓄積的作用。但是西藥治療腦梗死的藥效持續(xù)性不強，且長期使用存在一定的不良反應(yīng)[9]。中醫(yī)學(xué)認為，腦梗死以氣血陰陽不足、臟腑虛損為本，以寒凝、血瘀、氣滯、痰濁為病機[10]。丹參具有降血脂、抗凝等作用，可活血化瘀、行氣止痛，且有一定的抗血栓形成作用[11]。川芎嗪能夠擴張機體血管直徑、提高其動脈血管通暢性，使得動脈血能夠快速輸送至腦組織[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的總有效率為97.1%，高于對照組的86.2%；兩組治療后的MoCA評分都高于治療前，聯(lián)合組評分高于對照組，表明兩種藥物的聯(lián)合使用能改善患者的認知功能，提高治療效果。文獻[13]研究顯示，丹參注射液可以通過改善腦循環(huán)障礙，維持神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)完整性，對腦梗死后的認知障礙起到保護性的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的顱腦椎動脈與基底動脈血流速度都高于治療前，聯(lián)合組也高于對照組?？肆职目梢种茩C體對腺苷的消除，起到增強內(nèi)源性腺苷生物效應(yīng)的作用，使之具有全面恢復(fù)血循環(huán)的作用[14]。丹參注射液能夠保護細胞和機體免受脂質(zhì)過氧化損傷，降低氧化低密度脂蛋白的生成，可以改善微循環(huán)。川芎嗪能擴張微動脈，可解除腦血管痙攣，擴張腦血管，增加腦供血，使血流加快、流量增加[15]。

腦梗死的病理過程中存在著炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，其中IL-18與炎性反應(yīng)密切相關(guān)。且IL-18與動脈粥樣硬化有直接關(guān)聯(lián)，降低IL-18水平能夠改善能夠能死患者動脈粥樣硬化程度，繼而降低致殘率[16]。sICAM-1是內(nèi)皮細胞收到刺激時釋放的一種炎性因子，其在循環(huán)系統(tǒng)中水平的升高反映了內(nèi)皮細胞的活化及損傷，內(nèi)皮細胞表面的sICAM-1表達是白細胞粘附和穿越內(nèi)皮細胞層的先決條件[17]。sICAM-1的表達可調(diào)節(jié)腦血管密度，與空間學(xué)習(xí)能力和記憶力有關(guān)，其高表達可以降低成人大腦海馬部的神經(jīng)元數(shù)量，也可通過引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氮利用度降低，從而損傷血管內(nèi)皮細胞的再生能力，最終導(dǎo)致腦內(nèi)微循環(huán)和腦灌注損傷[18]。IGF-1在多種惡性腫瘤中出現(xiàn)異常高表達，能夠刺激腫瘤細胞無限增殖與抑制凋亡。在胰島素抵抗狀態(tài)下，其功能被放大[19]。當IGF-1與細胞表面的IGF1R結(jié)合后，啟動IGF1R信號傳導(dǎo)，從而激發(fā)PI3k/Akt信號通路，促進細胞生長、增殖，并抑制細胞程序性凋亡。有研究表明，當IGF-1分泌和表達發(fā)生升高時就有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的異常增生甚或癌變[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的血清IL-18、sICAM-1、IGF-1水平都低于治療前，聯(lián)合組低于對照組，表明聯(lián)合用藥能抑制IL-18、sICAM-1、IGF-1的表達。從機制上分析，克林澳可阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內(nèi)，也具有增加血中葡萄糖含量及組織攝取葡萄糖能力等藥理作用，從而抑制IL-18、IGF-1的表達[21]。該藥也可阻斷突觸的傳遞，降低神經(jīng)元的興奮性，增加缺血區(qū)及周邊能量供應(yīng)，抑制sICAM-1的表達，進一步保護了梗死灶周圍受損的神經(jīng)元[22]。丹參川芎嗪注射液能使血黏度降低，降低動脈脂質(zhì)斑塊，也具備提高纖維蛋白降解速度、抵抗血液聚合的作用，從而在聯(lián)合用藥中發(fā)揮協(xié)同作用[23,24]。本研究樣本數(shù)量較少，存在一定的不足，且丹參川芎嗪注射液的成分復(fù)雜，具體作用價值還不明確，且對于長期預(yù)后影響沒有進行隨訪調(diào)查，將在下一步進行深入分析。

總之，克林澳聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療腦梗死能抑制血清IL-18、sICAM-1、IGF-1的表達，改善腦血流狀況，提高患者的認知功能與總體治療效果。