劉軍玲 周革 郭宏斌

[摘要] 目的 探究白細(xì)胞介素-6（IL-6）聯(lián)合中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）對三陰性乳腺癌術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測價值。 方法 選擇2015年1月～2017年12月遼寧省遼陽市中心醫(yī)院行乳腺癌根治術(shù)的540例三陰性乳腺癌患者為研究對象，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清IL-6水平，采用血細(xì)胞分析儀檢測中性粒細(xì)胞數(shù)及淋巴細(xì)胞數(shù)，計算NLR值。應(yīng)用logistic回歸分析三陰性乳腺癌預(yù)后不良的危險因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）評估血清IL-6和NLR對患者預(yù)后的預(yù)測價值。出院后對患者預(yù)后情況進(jìn)行隨訪。 結(jié)果 截至2019年9月30日，發(fā)生不良預(yù)后患者141例，發(fā)生率為26.11%。三陰性乳腺癌預(yù)后不良與腫瘤TNM分期、NLR和IL-6水平相關(guān)（P < 0.05），logistic回歸分析顯示NLR（OR = 3.652，95%CI：1.804～7.918，P = 0.000）和IL-6水平（OR = 2.361，95%CI：2.169～2.770，P = 0.006）是三陰性乳腺癌預(yù)后不良的危險因素（P < 0.05）。ROC曲線顯示，IL-6水平的截斷值為128.06 ng/mL，敏感性為71.67%、特異性為70.83%，NLR的截斷值為2.61，敏感性為75.31%、特異性為79.65%。 結(jié)論 NLR和血清IL-6水平的上升是三陰性乳腺癌預(yù)后不良的危險因素，聯(lián)合檢測NLR和血清IL-6可以提高其敏感性和特異度，并可預(yù)測患者不良預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 白細(xì)胞介素-6;中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;三陰性乳腺癌;預(yù)后

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（b）-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of interleukin-6（IL-6） combined with neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） on the prognosis of patients with triple negative breast cancer after surgery. Methods A total of 540 patients with triple negative breast cancer who underwent radical mastectomy in Liaoyang City Central Hospital of Liaoning Province from January 2015 to December 2017 were selected as subjects. Serum IL-6 level of the patients was detected by enzyme-linked immunosorbent assay， and the number of neutrophils and lymphocytes were detected by hematology analyzer， and the NLR value was calculated. Logistic regression was used to analyze the risk factors of poor prognosis of triple negative breast cancer. Receiver operating curve （ROC） was used to evaluate the predictive value of serum IL-6 and NLR to the prognosis of patients. The prognosis of the patients was followed up after discharge. Results By the end of follow-up， 141 patients had poor prognosis， the incidence was 26.11%. The poor prognosis of triple negative breast cancer was correlated with TNM stage， NLR and IL-6 levels （P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that NLR （OR = 3.652， 95%CI：1.804-7.918， P = 0.000） and IL-6 levels （OR = 2.361， 95%CI：2.169-2.770， P = 0.006） were risk factors for poor prognosis of triple negative breast cancer （P < 0.05）. ROC curve showed that the cutoff value of IL-6 was 128.06 ng/mL， the sensitivity was 71.67% and the specificity was 70.83%， the cutoff value of NLR was 2.61， the sensitivity was 75.31% and the specificity was 79.65%. Conclusion Increased levels of NLR and serum IL-6 are risk factors for poor prognosis in triple negative breast cancer. Combined testing for NLR and serum IL-6 can improve sensitivity and specificity and predict poor prognosis in patients.

[Key words] Interleukin-6; Neutrophil/lymphocyte ratio; Triple negative breast cancer; Prognosis

女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均排在首位，是女性患者癌癥死亡的主要因素[1]。其中三陰性乳腺癌的預(yù)后最差，并且死亡率明顯高于其他類型乳腺癌[2]。研究報道顯示，乳腺癌患者的免疫功能下降以及炎性反應(yīng)發(fā)生與患者的預(yù)后不良密切相關(guān)[3]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種細(xì)胞生長因子，能促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和分化[4]。在炎性反應(yīng)發(fā)生過程中，IL-6水平明顯升高，并且IL-6表達(dá)上調(diào)與肝癌和胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5-6]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）是反映機(jī)體免疫機(jī)能的重要指標(biāo)，在鼻咽癌和食道癌中NLR值異常，并且NLR與鼻咽癌患者預(yù)后及食道癌放化療敏感性密切相關(guān)[7-8]。本研究對遼寧省遼陽市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的540例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行臨床研究，探討IL-6聯(lián)合NLR對三陰性乳腺癌術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2017年12月我院診治的540例三陰性乳腺癌患者作為研究對象，患者入院后均行乳腺癌根治術(shù)。年齡19～72歲，平均（52.26±14.71）歲。腫瘤大小≤5 cm患者425例，腫瘤大小>5 cm患者115例。組織學(xué)高分化患者54例，中分化患者115例，低分化患者371例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者472例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者68例。TNM分期Ⅰ期患者309例，Ⅱ期患者172例，Ⅲ期患者59例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)診斷確診為三陰性乳腺癌;適宜進(jìn)行乳腺癌根治術(shù);隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前接受過放化療治療者;有全身性感染性疾病合并其他類型腫瘤者;乳腺癌復(fù)發(fā)患者;存在自身免疫性疾病;肝腎功能異常者?；颊呷朐汉缶c院方簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

三陰性乳腺癌術(shù)后2周采集5 mL空腹外周血，其中3 mL外周血室溫靜置30 min，于8000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm。將上清液收集到另一潔凈離心管中用于后續(xù)檢測。血清IL-6水平檢測采用化學(xué)發(fā)光法，使用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特科技有限公司，型號：AU5800）對IL-6進(jìn)行測定。剩余2 mL外周血于4 h內(nèi)采用血細(xì)胞分析儀（美國貝克曼庫爾特科技有限公司，型號：UniCel DxH800）檢測中性粒細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)，計算NLR值，NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)。患者出院后采用電話隨訪和門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，每隔3個月隨訪1次，末次隨訪日為2019年9月30日，預(yù)后不良主要包括乳腺癌復(fù)發(fā)，分期上升，并發(fā)其他器官轉(zhuǎn)移及死亡。對不同預(yù)后情況的三陰性乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、NLR和IL-6水平進(jìn)行單因素分析，將三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)作為因變量（1=不良預(yù)后，0=預(yù)后正常），在單因素分析的基礎(chǔ)上選擇有顯著性差異的NLR和IL-6水平指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，并采用受試者工作特征曲線（ROC）檢測兩項(xiàng)指標(biāo)并對三陰性乳腺癌預(yù)后的預(yù)測價值進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用logistic回歸分析預(yù)后的影響因素，采用ROC曲線分析NLR和血清IL-6水平對三陰性乳腺癌預(yù)后的預(yù)測價值，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

截至2019年9月30日，540例患者均完成隨訪，無失訪，隨訪時間20.93～53.27個月，平均（35.18±8.93）個月，發(fā)生預(yù)后不良患者141例，發(fā)生率為26.11%。

2.2 影響三陰性乳腺癌預(yù)后的單因素分析

TNM分期、NLR和IL-6水平與三陰性乳腺癌預(yù)后相關(guān)（P < 0.05），而年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與三陰性乳腺癌預(yù)后無關(guān)（P > 0.05）。見表1。

2.3 影響三陰性乳腺癌預(yù)后的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示NLR和血清IL-6水平均是三陰性乳腺癌不良預(yù)后的危險因素（P < 0.05）。見表2。

2.4 NLR和IL-6水平對三陰性乳腺癌預(yù)后的預(yù)測價值

ROC曲線顯示，聯(lián)合檢測NLR和血清IL-6可以提高三陰性乳腺癌預(yù)后的敏感性和特異性。見表3、圖1。

3 討論

三陰性乳腺癌患者的預(yù)后較差，與其他亞型乳腺癌患者比較，其生存率最低，并且復(fù)發(fā)率較高，是乳腺癌患者死亡的主要因素[9-11]。目前對三陰性乳腺癌預(yù)后的影響因素仍然缺乏了解，需要對其進(jìn)行深入探究，以此對三陰性乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，從而在乳腺癌治療前期進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，以改善患者預(yù)后[12-14]。

IL-6在炎性反應(yīng)發(fā)生過程中表達(dá)水平異常增高，在結(jié)直腸癌和肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中往往伴隨炎性反應(yīng)的發(fā)生[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平與三陰性乳腺癌預(yù)后相關(guān)，血清IL-6水平是三陰性乳腺癌預(yù)后不良的危險因素。研究報道顯示，乳腺癌復(fù)發(fā)過程中乳腺癌干細(xì)胞發(fā)揮重要作用，乳腺癌干細(xì)胞一般條件下處于休眠期，其DNA損傷修復(fù)能力強(qiáng)并且對放化療藥物不敏感，在外科手術(shù)的刺激下乳腺癌干細(xì)胞大量增殖，從而導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)[17]。腫瘤干細(xì)胞的增殖和耐藥性受到一系列信號通路的調(diào)控[18]，Wang等[19]發(fā)現(xiàn)在口腔癌中，腫瘤干細(xì)胞的干細(xì)胞特性和耐藥性受到IL-6/STAT3信號通路調(diào)節(jié)，IL-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路激活1型乙醛脫氫酶和白細(xì)胞分化抗原44等腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)口腔癌干細(xì)胞的增殖。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中核因子κB（NF-κB）信號通路能夠調(diào)節(jié)IL-6表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌干細(xì)胞比例，并且膀胱癌組織中IL-6表達(dá)與膀胱癌患者的預(yù)后不良及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此在三陰性乳腺癌中血清IL-6水平升高能夠激活STAT3信號通路和NF-κB信號通路，進(jìn)而促進(jìn)ALDH1和CD44等腫瘤干細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)，使三陰性乳腺癌中的腫瘤干細(xì)胞比例增加，由于腫瘤干細(xì)胞具有較強(qiáng)的損傷恢復(fù)能力并且對放化療均有一定抗性，因此反映三陰性乳腺癌預(yù)后不良[21]。