李文格 戈偉

[摘要] 目的 探討鹽酸埃克替尼片（凱美納）聯(lián)合放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的近期效果和安全性。 方法 回顧性分析2013年2月～2016年2月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的142例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，根據(jù)治療途徑將其分為鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組51例、鹽酸?？颂婺崞M51例和全腦放療組40例。鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組為全腦放療同時口服鹽酸?？颂婺崞?，放療劑量為40～50 Gy/20～25 F，1個月內(nèi)放療完成，鹽酸?？颂婺崞瑸榉暖熼_始時每天口服一片，劑量為125 mg，3次/d;鹽酸?？颂婺崞M為每天口服一片鹽酸?？颂婺崞?，劑量為125 mg，3次/d;全腦放療組放療劑量為40～50 Gy/20～25 F，1個月內(nèi)放療完成。三組患者直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)停止用藥，從開始治療至病情進(jìn)展計算無進(jìn)展生存時間。通過χ2檢驗分析三組患者客觀有效率、疾病控制率及各項不良反應(yīng)發(fā)生率是否有顯著差異，通過Kaplan-Meier檢驗法分析三組患者無進(jìn)展生存期是否有顯著差異。 結(jié)果 鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組客觀有效率和疾病控制率高于鹽酸埃克替尼片組與全腦放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。鹽酸?？颂婺崞M與全腦放療組客觀有效率和疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。鹽酸埃克替尼片聯(lián)合全腦放療組的中位無進(jìn)展生存時間高于鹽酸?？颂婺崞M和全腦放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;鹽酸?？颂婺崞M的無進(jìn)展生存時間中位數(shù)與全腦放療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組的1年生存率為66.7%，高于鹽酸埃克替尼片組的41.2%和全腦放療組的37.5%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。三組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療在不良反應(yīng)可耐受的情況下可明顯提高患者疾病控制率和無進(jìn)展生存時間。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;腦轉(zhuǎn)移;鹽酸?？颂婺崞?靶向藥物;全腦放療

[中圖分類號] R73? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（b）-0101-05

[Abstract] Objective To investigate the short-term efficacy and safety of Icotinib Hydrochloride Tablets （Conmana） combined with whole-brain radiotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with brain metastasis. Methods The clinical data of 142 patients with non-small cell lung cancer with brain metastasis admitted to the Renmin Hospital of Wuhan University from February 2013 to February 2016 were retrospectively analyzed. According to the treatment approaches， they were divided into 51 cases in the group of Icotinib Hydrochloride Tablets combined with whole-brain radiotherapy， 51 cases in the group of Icotinib Hydrochloride Tablets and 40 cases in the group of whole-brain radiotherapy. In the Icotinib Hydrochloride Tablets combined with whole-brain radiotherapy group， whole-brain radiotherapy was performed simultaneously with oral administration of Icotinib Hydrochloride Tablets. The radiotherapy dose was 40-50 Gy/20-25 F， and the radiotherapy was completed within one month. Icotinib Hydrochloride Tablets were taken orally once a day at the beginning of radiotherapy， and the dose was 125 mg， 3 times a day. In the Icotinib Hydrochloride Tablets group， one Icotinib Hydrochloride Tablet was taken orally every day at a dose of 125 mg， 3 times a day. The whole-brain radiotherapy group received a radiotherapy dose of 40-50 Gy/20-25 F. The radiotherapy was completed within one month. In the three groups， the drug of parients was discontinued until the disease progressed or an intolerable toxic reaction occurred， and the progression-free survival time was calculated from the start of treatment until the disease progressed. Chi-square test was used to analyze whether there were significant differences in objective response rate， disease control rate and incidence of adverse reactions among the three groups of patients， and Kaplan-Meier test was used to analyze whether there were significant differences in progression-free survival among the three groups of patients. Results The objective response rate and disease control rate of Icotinib Hydrochloride Tablets combined with whole-brain radiotherapy group were higher than those of the Icotinib Hydrochloride Tablets group and the whole-brain radiotherapy group， the differences were statistically significant （all P < 0.05）. There was no significant difference in the objective response rate and disease control rate between the Icotinib Hydrochloride Tablets group and the whole-brain radiotherapy group （P > 0.05）. Median progression-free survival in the Icotinib Hydrochloride Tablets combined with whole-brain radiotherapy group was higher than that in the Icotinib Hydrochloride Tablets group and higher than that in the whole-brain radiotherapy group， the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The median progression-free survival time of the Icotinib Hydrochloride Tablets group was not significantly different from that of the whole-brain radiotherapy group （P > 0.05）. The one-year survival rate of Icotinib Hydrochloride Tablets combined with whole-brain radiotherapy group was 66.7% higher than that of the Icotinib Hydrochloride Tablets group （41.2%） and the whole-brain radiotherapy group （37.5%）， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups of parients （P > 0.05）. Conclusion Icotinib Hydrochloride Tablets combined with whole-brain radiotherapy can significantly improve the disease control rate and progression-free survival time of patients with tolerable adverse reactions.

2.3 不良反應(yīng)

三組患者未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，三組患者均未見嚴(yán)重的肝腎功能損害及心、肺毒副作用。鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組主要不良反應(yīng)為乏力、皮疹、腹瀉、頭暈頭痛、肝腎損傷，鹽酸?？颂婺崞M主要不良反應(yīng)有乏力、皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐;鹽酸?？颂婺崞M不良反應(yīng)有乏力、頭暈頭痛。三組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

肺癌是全球發(fā)生率最高的癌癥，顱腦是肺癌最容易轉(zhuǎn)移的部位，對于多個顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的患者，手術(shù)有一定的局限性，放療通常作為首選治療方案，放療可以緩解由于顱腦占位所致顱內(nèi)壓增高的頭痛、嘔吐、視盤水腫等癥狀，然而放療并未明顯改善患者的總生產(chǎn)時間。目前，分子靶向藥物由于分子量小易透過血腦屏障，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出優(yōu)勢[5-6]。鹽酸?？颂婺崞菄a(chǎn)的第二代表皮生長因子抑制劑，它通過抑制EGFR，阻斷細(xì)胞生殖信號的傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞的分化和增長，從而達(dá)到抑癌的作用[7]。與化療藥物比較，鹽酸?？颂婺崞蚍肿恿啃∫淄ㄟ^血腦屏障[8-9]，放療可以開放血腦屏障，使鹽酸?？颂婺崞M(jìn)入顱內(nèi)的濃度升高而增強放療的敏感性，抑制腫瘤細(xì)胞的生殖，增強腫瘤凋亡，從而達(dá)到兩者的協(xié)同作用。

多項研究表明[10-16]，與放療聯(lián)合可以顯著延長非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期，且作用迅速，能同時改善顱內(nèi)外腫瘤的進(jìn)展，與本研究結(jié)果高度一致。本研究通過將臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分組研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組ORR（35.3%）和DCR（70.6%）顯著高于單用鹽酸?？颂婺崞M（15.7%、47.1%），同時也顯著高于單用全腦放療組（15.0%、40.0%），這提示兩者聯(lián)用可以有效控制腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)外病灶的進(jìn)展，緩解顱內(nèi)外癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。在生存時間上，本研究發(fā)現(xiàn)鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組中位無進(jìn)展生存時間11.0個月較鹽酸埃克替尼片組的8.5個月和全腦放療組的8.0個月顯著延長，同時鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組患者的1年生存率高顯著高于鹽酸埃克替尼片組和全腦放療組，提示兩者聯(lián)用可以顯著提高患者的生存率，延長患者的生存時間，為腦轉(zhuǎn)移患者帶來巨大收益。Magnuson等[17]一項回顧性研究表明，EGFR-TKIs同步放療和延遲放療與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的EGFR-突變型肺癌患者的總生存期有關(guān)，本研究鹽酸?？颂婺崞?lián)合全腦放療組的患者為放療同時規(guī)律口服鹽酸?？颂婺崞?，并未將延遲放療患者進(jìn)行納入比較，還需進(jìn)一步的臨床研究驗證鹽酸?？颂婺崞c全腦放療的治療時機。鹽酸?？颂婺崞饕牟涣挤磻?yīng)為皮疹和腹瀉[18-20]，全腦放療組不良反應(yīng)為頭暈頭痛、乏力，研究表明[14]鹽酸埃克替尼片放療可使白細(xì)胞數(shù)減少，緩解頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，本研究鹽酸埃克替尼片組主要不良反應(yīng)為乏力、皮疹、頭暈頭痛，鹽酸埃克替尼片聯(lián)和全腦放療組主要不良反應(yīng)為乏力、頭暈頭痛，鹽酸?？颂婺崞?lián)和全腦放療組的患者并未明顯增加以上不良反應(yīng)，且三組患者均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的肝腎功能損害及心、肺毒副作用，出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕度，經(jīng)對癥治療后均有所好轉(zhuǎn)，患者均可耐受。本研究結(jié)果提示鹽酸埃克替尼片聯(lián)合全腦放療安全性良好，具有臨床可實施性的基礎(chǔ)。

本回顧性分析雖然結(jié)果顯示鹽酸?？颂婺峥娠@著增強放療，但所得結(jié)果有一定的局限性，原因包括：①該分析所收例數(shù)較少;②病例存在選擇偏倚;③部分患者在使用鹽酸?？颂婺崞安⑽葱谢驒z測，無法準(zhǔn)確評價突變類型對患者預(yù)后的影響，有待后期擴大樣本量進(jìn)一步驗證。本研究初步證實對于EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，鹽酸?？颂婺崞铰?lián)合全腦放療可安全有效地提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的DCR，延長無進(jìn)展生存時間，為患者帶來生存獲益。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Miller KD，Nogueira L，Mariotto AB，et al. Cancer treatment and survivorship statistics，2019 [J]. CA，2019，69（1）：7-34.

[2]? Dempke WC，Edvardsen K，Lu S，et al. Brain Metastases in NSCLC are TKIs Changing the Treatment Strategy？[J]. Anticancer Res，2015，35（11）：5797-5806.

[3]? 丁婕，戴旭，孟憲運，等.實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（9）：1150-1152.

[4]? 抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）[J].癌癥，1992，4（3）：254.

[5]? Pedrosa RMSM，Mustafa DAM，Aerts JGJV，et al. Potential Molecular Signatures Predictive of Lung Cancer Brain Metastasis [J]. Front Oncol，2018，8：159.

[6]? Sperduto PW，Yang TJ，Beal K，et al. Estimating Survival in Patients With Lung Cancer and Brain Metastases：An Update of the Graded Prognostic Assessment for Lung Cancer Using Molecular Markers（Lung-molGPA）[J]. JAMA Oncol，2017，3（6）：827-831.

[7]? Yang JC，Wu YL，Schuler M，et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma（LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6）：analysis of overall survival data from two randomised，phase 3 trials [J]. Lancet Oncol，2015，16（2）：141-151.

[8]? Tan J，Li M，Zhong W，et al. Tyrosine kinase inhibitors show different anti-brain metastases efficacy in NSCLC：A direct comparative analysis of icotinib，gefitinib，and erlotinib in a nude mouse model [J]. Oncotarget，2017，8（58）：98771-98781.

[9]? Jackman DM，Cioffredi LA，Jacobs L，et al. A phase I trial of high dose gefitinib for patients with leptomeningeal metastases from non-small cell lung cancer [J]. Oncotarget，2015，6（6）：4527-4536.

[10]? 陸洪俊，張倩.凱美納治療EGFR突變陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移15例臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（S1）：120-121.

[11]? Fan Y，Huang Z，F(xiàn)ang L，et al. A phase Ⅱ study of icotinib and whole-brain radiotherapy in Chinese patients with brain metastases from non-small cell lung cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2015，76（3）：517-523.

[12]? 高慶壯，賀玉卿，張海杰，等.凱美納聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的近期療效[J].今日健康，2016，15（9）：47.

[13]? 曹麗玉，杜方民. 凱美納聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的近期療效觀察[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015， 15（90）：52-53.

[14]? 滕菲，劉妙玲，崔桂敏，等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者頭部放療配合口服凱美納療效與不良反應(yīng)觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（20）：75-76.

[15]? He ZY，Li MF，Lin JH，et al. Comparing the efficacy of concurrent EGFR-TKI and whole-brain radiotherapy vs EGFR-TKI alone as a first-line therapy for advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with brain metastases：a retrospective cohort study [J]. Cancer Manag Res，2019，11（1）：2129-2138.

[16]? 董艷艷.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的效果觀察[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2019，17（14）：163-165.

[17]? Magnuson WJ，Lester-Coll NH，Wu AJ，et al. Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Na？觙ve Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer： A Retrospective Multi-Institutional Analysis[J]. J Clin Oncol，2017，35（10）：1070-1077.

[18]? 張小琴.鹽酸埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[J].中國基層醫(yī)藥，2017，24（23）：3621-3624.

[19]? 陳本超，李恒，向旭東，等.埃克替尼聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移療效和安全性的Meta分析[J].臨床薈萃，2018， 33（8）：705-710.

[20]? 紀(jì)蓉，王建芳，孫彩萍，等.鹽酸?？颂婺崧?lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的隨機對照研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（10）：29-33，37.

（收稿日期：2019-07-17? 本文編輯：顧家毓）