鄭玉燦 林謙 夏晨

摘 要 目的：觀(guān)察王氏保赤丸相較雙歧桿菌和茵梔黃口服液在佐治嬰兒母乳性黃疸中的效果及不良反應(yīng)。方法：收集母乳性黃疸的患兒92例，停母乳72 h的同時(shí)隨機(jī)分為3組，分別給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（n=32）、茵梔黃口服液（n=31）和王氏保赤丸（n=29）藥物干預(yù)，72 h后恢復(fù)母乳喂養(yǎng)繼續(xù)口服不同藥物。觀(guān)察各組患兒治療前后膽紅素水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前3組患兒膽紅素水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3 d后，3組患兒膽紅素水平均可見(jiàn)明顯下降；恢復(fù)母乳喂養(yǎng)72 h后，膽紅素水平均有明顯上升，但茵梔黃組和王氏保赤丸組膽紅素水平明顯低于雙歧桿菌組，而茵梔黃組患兒腹瀉及紅臀的發(fā)生率顯著高于較雙歧桿菌及王氏保赤丸組。結(jié)論：王氏保赤丸佐治嬰兒母乳性黃疸可以達(dá)到與茵梔黃相似的退黃效果，不良反應(yīng)的發(fā)生明顯減少，有較為可靠的有效性及安全性。

關(guān)鍵詞 母乳性黃疸 王氏保赤丸 雙歧桿菌 茵梔黃口服液

中圖分類(lèi)號(hào)：R286； R272.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2020）07-0028-03

Comparison of therapeutic effects between Wangshi Baochi pill， Bifidobacterium and Yinzhihuang oral liquid on infant breast milk jaundice

ZHENG Yucan1*， LIN Qian1**， XIA Chen2

（1. Department of Gastroenterology； 2. Department of Infectious Diseases， Childrens Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210008， China）

ABSTRACT Objective： To observe the effect and adverse reaction of Wangshi Baochi pill compared with Bifidobacterium and Yinzhihuang oral liquid in the treatment of infant breast milk jaundice. Methods： Ninety-two infants with breastfeeding jaundice were randomly divided into 3 groups at the same time of stopping breastfeeding for 72 hours. These infants were treated with Bifidobacterium （n=32）， Yinzhihuang oral liquid （n=31） or Wangshi Baochi pill （n=29）， respectively. Breastfeeding was resumed and different medications were taken for the further treatment after 72 hours. The levels of bilirubin and the occurrence of adverse reaction were observed before treatment and after. Results： There were no significant differences in bilirubin levels among the three groups before treatment. The bilirubin levels were significantly decreased in all three groups at 3 days after treatment， and then were significantly increased after resuming breastfeeding for 72 hours. However， the bilirubin levels were significantly lower in Yinzhihuang group and Wangshi Baochi pill group than Bifidobacterium group， while the incidence of diarrhea and red buttocks were significantly higher in Yinzhihuang group than Bifidobacterium and Wangshi Baochi pill group. Conclusion： Wangshi Baochi pill can achieve similar effect to Yinzhihuang oral liquid for reducing jaundice， and the occurrence of adverse reaction can be obviously reduced with reliable efficacy and safety.

KEy WORDS breast milk jaundice； Wangshi Baochi pill； Bifidobacterium； Yinzhihuang oral liquid

新生兒黃疸是兒科疾病中較為常見(jiàn)的情況，分為生理性黃疸及病理性黃疸兩種，其中生理性黃疸為正常的生理現(xiàn)象，無(wú)需特殊干預(yù)，而病理性黃疸原因較多，需給予積極有效的治療，其中母乳性黃疸屬于較為常見(jiàn)的病理性黃疸原因之一。近年來(lái)，隨著臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)的加深及家長(zhǎng)的重視，發(fā)現(xiàn)母乳性黃疸的發(fā)病率有增高趨勢(shì)，來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣及日本的數(shù)據(jù)表明，正常母乳喂養(yǎng)的嬰兒在出生后第28天時(shí)黃疸發(fā)生率為20%～28%[1]。雖然母乳性黃疸預(yù)后良好，但亦有研究表明較高水平的血膽紅素濃度可能導(dǎo)致嬰兒腦干聽(tīng)力誘發(fā)電位的異常，提示其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)危害的可能性[2]，故對(duì)于血清膽紅素濃度較高的母乳性黃疸，仍需注意觀(guān)察給予合理處理。

臨床上，對(duì)于母乳性黃疸的處理，國(guó)際上常用有停母乳、光療[3]，國(guó)內(nèi)有使用肝酶誘導(dǎo)劑、益生菌、中成藥等多種處理方式。祖國(guó)傳統(tǒng)中藥因價(jià)格便宜、使用方便，在這方面有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。其中，茵梔黃口服液作為一傳統(tǒng)中藥退黃制劑，因退黃效果明顯，服用方便，在臨床使用多年，亦有多項(xiàng)臨床資料證實(shí)了其有效性[4-5]。但近年來(lái)，因臨床醫(yī)生及家長(zhǎng)的重視，發(fā)現(xiàn)部分患兒在使用茵梔黃口服液的過(guò)程中，存在腹瀉、嘔吐、紅臀、皮疹等不良反應(yīng)[6]。而王氏保赤丸作為另一味兒科常用中藥，也在治療兒童的消化系統(tǒng)疾病中有著不凡的作用，有健脾祛滯、清熱瀉火等功效，用于胃腸不清、脾胃虛弱、大便秘結(jié)、嘔吐腹瀉等病癥[7-8]。本次研究觀(guān)察比較王氏保赤丸、茵梔黃、雙歧桿菌佐治母乳性黃疸的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入2017年3月1日—2019年3月1日在我院門(mén)急診診斷為母乳性黃疸的患兒共92例。年齡15～54 d，平均28.5 d；其中男47例（51%），女45例（49%）；病程8～50 d，平均22.5 d；出生體重（3.47±0.40）kg；胎齡37～41周，平均39周。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷母乳性黃疸的健康足月產(chǎn)患兒。其中，母乳性黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》中母乳性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①生后主要為單純母乳喂養(yǎng)黃疸；②皮膚黃疸出現(xiàn)時(shí)間為4～7 d，逐漸加深持續(xù)不退大于2周；③黃疸輕中度為多，重度少見(jiàn)，以間接膽紅素升高為主；④患兒一般情況良好，精神、納奶、生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)肝臟腫大，肝功能正常，HBSAg（-），并排除其他病理性黃疸；⑤停母乳喂養(yǎng)后3～5 d黃疸明顯減退>50%，再哺乳后又可加深。患兒監(jiān)護(hù)人理解本次研究，同意參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒；合并存在先天性疾病者；中途退出研究者。

1.3 治療方法及分組

92例患兒均在初次就診時(shí)完善血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血生化、TORCH、血培養(yǎng)、傳染病四項(xiàng)等檢查，明確為高間接膽紅素升高為主的黃疸，同時(shí)排除其他情況導(dǎo)致的病理性黃疸。所有92例患兒隨機(jī)分為3組，停母乳改人工喂養(yǎng)72 h，在停母乳喂養(yǎng)的同時(shí)給予不同的輔助治療：第一組（n=32）輔以雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（商品名：培菲康，上海信誼藥廠(chǎng)有限公司，批號(hào)04820170120）口服；第二組（n=31）輔以茵梔黃口服液（北京華潤(rùn)高科天然藥物有限公司，批號(hào)2721377）口服；第三組（n=29）輔以王氏保赤丸（精華制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)170204）口服。72 h后復(fù)測(cè)經(jīng)皮膽紅素為治療3 d膽紅素水平，恢復(fù)母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)輔助治療藥物口服72 h，再次門(mén)診復(fù)查經(jīng)皮膽紅素，為治療6 d膽紅素水平。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

對(duì)患兒的年齡、性別、日齡、病程、治療前黃疸指數(shù)、治療72 h后黃疸指數(shù)、恢復(fù)母乳72 h（治療6 d）后黃疸指數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及比較。同時(shí)記錄患兒在服藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：腹瀉、惡心嘔吐、紅臀、皮疹等。其中腹瀉指每日大便次數(shù)或性狀明顯改變；紅臀指臀部皮膚發(fā)紅、皮疹、破潰；皮疹指除外原先即存在的新生兒紅斑、濕疹等在服藥期間新出現(xiàn)的斑疹、丘疹、斑丘疹。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用方差分析進(jìn)行比較；不良反應(yīng)的發(fā)生率差異使用Fishers精確概率法比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本次研究共納入92例患兒，其中男嬰47例，女?huà)?5例，均為足月產(chǎn)患兒，平均胎齡為（38.97±1.16）周，平均出生體質(zhì)量為（3.47±0.40）kg，平均日齡（28.51±9.91）d，平均病程（22.52±9.98）d，平均膽紅素水平為（261.74±27.41）μmol/L。3組患兒在性別分布、日齡分布、出生體重及病程上均無(wú)明顯差別（表1）。

2.2 治療前后膽紅素水平比較

3組患兒分別予停母乳+雙歧桿菌、停母乳+茵梔黃、停母乳+王氏保赤丸3種不同干預(yù)措施，停母乳72 h同時(shí)口服干預(yù)藥物，后測(cè)得治療3 d的膽紅素水平，后恢復(fù)母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)口服干預(yù)藥物，測(cè)得治療6 d的膽紅素水平（表2）。治療前3組患兒膽紅素水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后膽紅素水平均可見(jiàn)明顯下降。組內(nèi)兩兩比較可見(jiàn)治療前、治療3 d與治療6 d均有明顯差異，提示母乳性黃疸患兒恢復(fù)母乳喂養(yǎng)后，3組患兒膽紅素水平均有明顯上升。組間比較提示治療3 d，3組患兒膽紅素水平無(wú)明顯差異，但恢復(fù)母乳喂養(yǎng)后，繼續(xù)口服茵梔黃或王氏保赤丸與口服雙歧桿菌相較，膽紅素明顯下降，提示繼續(xù)母乳喂養(yǎng)后，繼續(xù)口服茵梔黃、王氏保赤丸更有助于抑制膽紅素的反跳。

2.3 不良反應(yīng)比較

在服藥期間，監(jiān)測(cè)嘔吐、腹痛、紅臀、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況，3組相較，各組患兒嘔吐、皮疹發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在腹瀉及紅臀的發(fā)生率上，茵梔黃組明顯大于另外兩組，提示口服茵梔黃會(huì)增加患兒腹瀉及紅臀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而王氏保赤丸可以達(dá)到與茵梔黃相似的退黃效果，不良反應(yīng)的發(fā)生卻明顯減少。

3 討論

自從1963年首次報(bào)道提出母乳性黃疸的概念以來(lái)，隨著大家對(duì)母乳性黃疸的認(rèn)識(shí)提高，尤其是1985年起對(duì)早發(fā)型母乳性黃疸的發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的新生兒黃疸發(fā)生率有逐年上升的趨勢(shì)，其中亞裔的發(fā)病率可能更高[1]。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為本病是在孕-3（a）、非酯化脂肪酸、b-葡萄糖醛酸苷酶、腸道微生態(tài)、遺傳等多種因素作用下，由新生兒膽紅素代謝的腸-肝循環(huán)增加所致[3]。

在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，新生兒黃疸被稱(chēng)為“胎黃”或“胎疸”，與胎稟因素有關(guān)，原因主要為胎稟濕蘊(yùn)，如濕熱郁蒸、寒濕阻滯、久則氣滯血瘀。胎黃的病變臟腑在肝膽、脾胃，發(fā)病機(jī)理主要為脾胃濕熱或寒濕內(nèi)蘊(yùn)[10]。其中母乳性黃疸多為陽(yáng)黃癥，因濕熱蘊(yùn)阻脾胃，肝臟疏泄失常而為病。茵梔黃口服液因有清熱利濕、瀉火退黃的作用，常用于嬰兒黃疸的輔助治療，諸多的報(bào)道表明其在治療新生兒黃疸中有明確的作用[4-5]，但與此同時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在嘔吐、腹瀉、紅臀等不良反應(yīng)[6]。本研究亦發(fā)現(xiàn)服用茵梔黃口服液在母乳性黃疸患兒恢復(fù)母乳喂養(yǎng)過(guò)程中可一定程度抑制膽紅素水平的反跳，證實(shí)了茵梔黃在治療母乳性黃疸中的有效作用。但在使用過(guò)程中部分患兒出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、紅臀等不良反應(yīng)，其中腹瀉及紅臀的發(fā)生與另外兩組相較存在顯著差異。

王氏保赤丸作為經(jīng)典的全天然的中藥制劑，在臨床應(yīng)用100多年，在治療腹瀉、功能性消化不良、便秘、腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病方面效果肯定[7-8，11-12]。其主要由大黃、黃連等組成，主治小兒疳積乳滯，脾胃虛弱，吐瀉發(fā)熱，四時(shí)感冒等。其中大黃苦寒，攻積導(dǎo)滯，清熱瀉火，涼血解毒，對(duì)腸道具有雙向調(diào)節(jié)作用[13]，能夠增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，促進(jìn)腸肝循環(huán)；黃連苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒。近幾十年來(lái)，大量的臨床應(yīng)用及部分藥理藥效學(xué)試驗(yàn)證明：王氏保赤丸有抑菌消炎、解熱解毒等多種功效，同時(shí)能消除腸道內(nèi)的毒素，以通為補(bǔ)，增強(qiáng)人體的免疫力，調(diào)理胃腸功能，幫助消化，主治脾胃虛弱，且其配伍嚴(yán)謹(jǐn)，性質(zhì)平和，寒溫并調(diào)，并不加重患者的腹瀉癥狀[8，14]。本研究將王氏保赤丸試用于佐治嬰兒母乳性黃疸，發(fā)現(xiàn)治療6 d，王氏保赤丸組患兒膽紅素水平與茵梔黃組患兒無(wú)明顯差異，而明顯低于雙歧桿菌組患兒，證實(shí)王氏保赤丸在佐治嬰兒母乳性黃疸方面的效果與茵梔黃相當(dāng)，因其配伍處方黃連等藥物，寒溫?zé)崴幬锱浔鹊卯?dāng)，其腹瀉發(fā)生率明顯小于茵梔黃組，故而紅臀發(fā)生率亦明顯小于茵梔黃組，因此臨床更為安全。

綜上所述，王氏保赤丸用于佐治嬰兒母乳性黃疸的治療，可有效降低患兒膽紅素水平，無(wú)明顯不良反應(yīng)，臨床安全有效。

參考文獻(xiàn)

[1] Maruo Y， Morika Y， Fujito H， et al. Bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase variation is a genetic basis of breast milk jaundice[J/OL]. J Pediatr， 2014， 165（1）： 36-41. doi： 10.1016/j.jpeds.2014.01.060.

[2] Muchowski KE. Evaluation and treatment of neonatal hyperbilirubinemia[J]. Am Fam Physicaian， 2014， 89（11）： 873-878.

[3] Preer GL， Philipp BL. Understanding and managing breast milk jaundice[J/OL]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2011， 96（6）： F461-F466. doi： 10.1136/adc.2010.184416.

[4] 湯晶晶. 茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光治療新生兒黃疸的臨床效果觀(guān)察與分析[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)， 2015， 13（4）： 611-613.

[5] 林艾. 茵梔黃顆粒、藍(lán)光照射聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌膠囊治療新生兒黃疸的機(jī)制研究[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2017， 23（3）： 397-400.

[6] 茹建萍. 茵梔黃口服液治療新生兒黃疸的不良反應(yīng)回顧性研究[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇， 2018， 22（28）： 4035-4036.

[7] 王兆龍， 曹?chē)?guó)進(jìn)， 盧娜娜， 等. 王氏保赤丸治療消化系統(tǒng)疾病概述[J].上海中醫(yī)藥雜志， 2012， 46（8）： 96-97.

[8] 李霞， 吳嘉嬰， 周小建. 王氏保赤丸聯(lián)合微生態(tài)及鋅制劑治療對(duì)小兒遷延性腹瀉血清及結(jié)腸灌洗液相關(guān)指標(biāo)的影響[J]. 世界中醫(yī)藥， 2017， 12（6）： 1350-1353.

[9] 邵肖梅， 葉鴻瑁， 丘小汕. 實(shí)用新生兒學(xué)[M]. 4版. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2011.

[10] 馬融. 中醫(yī)臨床診治指南釋義——兒科疾病分冊(cè)[M]. 北京： 中國(guó)中醫(yī)藥出版社， 2015.

[11] 李戰(zhàn)， 倪菊秀. 王氏保赤丸治療小兒厭食癥（脾胃濕熱型）療效觀(guān)察[J]. 上海醫(yī)藥， 2018， 39（13）： 18-19.

[12] 伍思琪. 王氏保赤丸治療兒童功能性消化不良110例療效觀(guān)察[J]. 上海醫(yī)藥， 2018， 39（13）： 15-17.

[13] 向安婭， 王艷， 余承青， 等. 淺析大黃的雙向調(diào)節(jié)作用及現(xiàn)代研究依據(jù)[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥， 2016， 25（12）： 2290-2291； 2311.

[14] 李璇， 陳燕， 孫小玉， 等. 王氏保赤丸的胃腸道調(diào)節(jié)作用的研究[J]. 北京中醫(yī)， 1999（5）： 59-60.