林 平 臧福才 楊新月 王 怡△

1)大連大學附屬新華醫(yī)院神經(jīng)內科，遼寧 大連 116027 2)遼陽市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內科，遼寧 遼陽 111000

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種慢性獲得性自身免疫性疾病，病變部位為神經(jīng)-肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)，其傳遞功能障礙導致發(fā)病，主要累及橫紋肌的神經(jīng)-肌肉接頭處的突觸后膜上的乙酰膽堿受體。重癥肌無力是一種自身免疫性疾病。針對乙酰膽堿受體(AChR)的自身抗體引起突觸后膜的破壞和神經(jīng)肌肉接頭處AChR數(shù)量的減少。重癥肌無力患者出現(xiàn)局部或全身肌無力癥狀，呈遷延性及波動性，具有晨起初始運動時肌無力癥狀較輕，而在下午或是疲勞過后肌無力癥狀加重，即“晨輕暮重”的特點，休息之后肌無力癥狀有減輕趨勢，嚴重時可累及呼吸肌，出現(xiàn)呼吸肌麻痹狀態(tài)，最嚴重者會危及生命[1]。發(fā)病人群以青壯年為主，對患者的工作及日常生活影響嚴重，具有較高的致殘率，如果發(fā)生重癥肌無力危象，病死率較高。目前主要采用堿酯酶抑制劑、激素、免疫抑制劑等藥物治療，尚無有效的根治方法。

胸腺瘤起源于胸腺上皮細胞或胸腺淋巴細胞，屬于最常見的前上縱隔腫瘤。多數(shù)胸腺瘤在組織細胞學上呈良性表現(xiàn)，少數(shù)在生物學行為上呈侵襲性生長，為惡性胸腺瘤。胸腺瘤與MG具有密切關系，研究發(fā)現(xiàn)重癥肌無力的一個非常令人困惑但有趣的特征是，許多患者的胸腺都有異常。10%～20%的MG患者均合并胸腺瘤，而80%的MG患者有不同程度的胸腺組織增生[2-3]，胸腺瘤患者合并MG的比例達30%～50%，因此，MG是胸腺瘤較重要的副腫瘤綜合征之一[4]。近年來，關于MG發(fā)病與胸腺瘤的關系的研究較多。

本研究通過回顧性分析121例經(jīng)胸腺瘤切除術的胸腺瘤患者臨床與病理資料，并對2004年WHO不同病理分型進行分析探討，旨在研究胸腺瘤的病理類型與MG發(fā)病的相關性，以期為疾病的治療提供參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取121例于2008-01—2018-12在大連大學附屬新華醫(yī)院行胸腺瘤切除術的患者，男65例，女56例；伴MG患者59例，男32例，女27例，年齡25～72歲，均臨床確診為MG，影像學檢查明確為胸腺瘤，并行胸腺瘤切除術治療，術后病理診斷確定胸腺瘤病理類型，并行術后隨訪。本組患者病理類型見表1。

1．2 方法

1．2．1 診斷標準：采用2004年WHO胸腺瘤分型標準[5]：A型：具有不明顯核仁，呈橢圓形或梭型上皮細胞；AB型：由A型和B型胸腺瘤組成；B1型：可見核仁，與胸腺皮質相似，伴分化胸腺髓質，呈卵圓形細胞；B2型：核仁明顯，胸腺上皮細胞為主，在淋巴細胞中散在分布腫瘤上皮細胞；B3型：以多邊形或圓形上皮細胞為主，腫瘤缺少完整包膜；C型(胸腺癌)：惡性腫瘤樣細胞狀，具有成熟淋巴細胞，未成熟淋巴細胞缺乏。

1．2．2 胸腺瘤術后治療效果評價：采用美國重癥肌無力協(xié)會MGFA標準：(1)完全穩(wěn)定緩解：MG臨床癥狀及體征完全消失或僅存單純眼瞼閉合無力癥狀，無需藥物繼續(xù)治療；(2)藥物治療緩解：MG臨床癥狀及體征完全消失或僅存單純眼瞼閉合無力癥狀，平時仍需藥物繼續(xù)治療；(3)輕微癥狀：肌力恢復正常，但仍遺留部分肌無力癥狀及不良體征；(4)無效：MG臨床癥狀及體征未見明顯好轉，或有惡化趨勢；(5)復發(fā)：已達到(1)、(2)或(3)標準，但MG臨床癥狀再次出現(xiàn)。其中，標準(1)(2)(3)認為治療有效，而(4)(5)認為治療無效。

1．3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以率及構成比描述，行卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 WHO胸腺瘤病理分型與胸腺瘤伴MG的相關性 A型30.77%合并MG，AB型30.00%合并MG，B1型56.52%合并MG，B2型72.00%合并MG，B3型56.52%合并MG，C型28.57%合并MG，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.776，P<0.05)。見表2。

2．2 不同WHO胸腺瘤病理類型伴MG患者行胸腺切除術的效果評價 A、AB、B1、B2、B3、C型有效率分別為100.00%、77.78%、92.31%、66.67%、46.15%、0，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.310，P<0.05)。見表3。

2．3 胸腺瘤WHO病理類型與MG危象的相關性WHO病理類型A、AB、B1、B2、B3、C型胸腺瘤MG危象發(fā)生率分別為0、11.11%、15.38%、22.22%、15.38%、0，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.348，P>0.05)。見表4。

表1 59例胸腺瘤合并MG患者的病理類型及臨床資料 (n)Table 1 Pathological types and clinical data of 59patients with thymoma and MG (n)

表2 胸腺瘤WHO病理類型與胸腺瘤伴MG的相關性 [n(%)]Table 2 Correlation between WHO pathologicaltypes of thymoma and thymoma with MG [n(%)]

表3 不同病理類型的胸腺瘤伴MG與胸腺切除術療效 [n(%)]Table 3 Curative effects of thymoma with MG andthymectomy in different pathological types [n(%)]

表4 胸腺瘤WHO分型與肌無力危象的相關性 [n(%)]Table 4 Correlation between WHO classification ofthymoma and myasthenic crisis [n(%)]

3 討論

本次研究統(tǒng)計了胸腺瘤病例121例，其中合并MG 59例，占48.76%，與相關研究結果一致，關于胸腺瘤與MG的相關性成為近年研究熱點。2004年WHO依據(jù)胸腺瘤細胞的不同形態(tài)進行分型，主要分為A、AB、B、C型；進一步針對B型胸腺瘤進行分類，分為B1、B2和B3型。

MULLER-HERMELINK等[6]研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤病理分型為A型(髓質型)和AB型(混合型)傾向于良性腫瘤，而B型更傾向于惡性腫瘤，C型已經(jīng)被確定為胸腺癌。不同病理類型的胸腺瘤合并MG有一定差異，近年相關報道[7]，B1型(皮質型)胸腺瘤可能與正常胸腺皮質細胞具有相似的形態(tài)結構和功能狀態(tài)，可誘導分化成熟T淋巴細胞，從而導致自身抗體產(chǎn)生，因此，B1型胸腺瘤更易伴發(fā)MG。胸腺瘤是一種功能性腫瘤，通常與大量具有不成熟表型的T細胞相關，具有誘導未成熟T細胞的能力。胸腺髓質中的T細胞是CD4和CD8的后代。皮質T細胞丟失了CD4或CD8，并具有與外周T細胞相似的表型與正常胸腺相比，胸腺瘤內成熟的CD45RA+T細胞亞群減少。此外，胸腺瘤內成熟T細胞與正常胸腺內成熟的T細胞相比，胸腺瘤內成熟T細胞具有更高的自身抗原特異性的潛力，并具有AchR的α亞基[8-9]。自身胸腺瘤內自身抗體產(chǎn)生的B細胞與抗原特異性T細胞之間的相互作用被認為對MG的發(fā)展至關重要。

胸腺瘤患者中15%～20%還有稱為重癥肌無力的神經(jīng)肌肉疾病，該病由針對煙堿型AChR的自身抗體介導。AChR是一個跨膜離子通道，嵌入神經(jīng)肌肉接頭處的肌肉細胞膜中，并介導神經(jīng)肌肉傳遞[3]。除15%～20%的胸腺瘤患者有重癥肌無力的臨床癥狀外，還有25%的無癥狀胸腺瘤患者的血清中含有抗AChR抗體。胸腺瘤和抗AChR抗體的結合率很高，強烈表明它們之間存在因果關系[4]，即胸腺瘤在開始對AChR的自身免疫應答中起重要作用。由于胸腺瘤和抗AChR的頻繁關聯(lián)，必須始終在診斷為胸腺瘤的患者中檢查血清抗AChR。胸腺瘤患者的肌肉無力很可能是抗AChR抗體介導的重癥肌無力。每個伴重癥肌無力臨床癥狀的胸腺瘤患者均具有抗AChR抗體。相反，在未確診的前縱隔腫瘤患者中存在抗AChR抗體幾乎可以肯定地表明該腫瘤是胸腺瘤，因除胸腺瘤外，其他縱隔腫瘤均與抗AChR抗體無關，除非極少數(shù)情況。

既往研究認為，B2型胸腺瘤在形態(tài)學上與正常胸腺最為類似或以胸腺上皮細胞來源為主，因此認為B2型胸腺瘤更易合并MG。而A型和AB型胸腺瘤則以髓質細胞為主，故較少伴發(fā)MG[10-11]。本次研究中的121例胸腺瘤患者中，A型為10.74%，AB型為24.79%，B1型為19.01%，B2型為20.66%，B3型為19.01%，C型為5.79%；其中A型30.77%合并MG，AB型30.00%，B1型56.52%，B2型72%，B3型56.52%，C型28.57%，由于C型胸腺瘤的細胞分化程度低，惡性程度較高，C型胸腺瘤失去了正常免疫器官的免疫功能，從而導致其無法有效誘導免疫細胞發(fā)生MG，故C型胸腺瘤發(fā)生MG的概率較低。

針對MG的治療，胸腺切除手術治療目前仍是國內外公認的有效方法，有效率87.3%～90.9%。本研究按照WHO分型觀察胸腺切除手術治療MG的有效率發(fā)現(xiàn)，A型和B1型的有效性最高，達100%、92.31%，其次為AB型、B2型、B3型，有效率分別為77.78%、66.67%和46.15%，C型的治療效果最差，有效率為0。

BLALOCK等[12]最先采用胸腺切除術治療MG，獲得良好的效果，此手術一直被認為是治療MG的經(jīng)典手術方式，特別是針對伴胸腺瘤的MG，效果更加明顯。近年來相關的手術治療MG的研究報道逐漸增多。全胸腺切除術選擇的手術方法以正中胸骨切開術為代表，其他手術方法包括頸椎入路和部分胸骨切開術，所有這些方法在伴胸腺瘤的MG均顯示出極好的效果。

胸腺瘤是一種起源于胸腺上皮細胞的具有潛在惡性的惰性腫瘤[13-16]，占前縱隔腫瘤的50%。淋巴細胞和胸腺上皮細胞是胸腺瘤的主要細胞，胸腺瘤晚期可向胸腺周圍的脂肪組織和心包、胸膜等器官轉移，也可經(jīng)血液轉移傳播至遠處臟器。根據(jù)本研究相關資料，患者未見典型的臨床癥狀，因此很難做到早期發(fā)現(xiàn)，大多患者是在體檢時或是檢查肺CT時意外發(fā)現(xiàn)此病，而有部分患者會出現(xiàn)不典型的臨床癥狀[17-20]，如咳嗽、氣短或肌無力等，因此，至醫(yī)院檢查就診而發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。

胸腺瘤常伴免疫、非免疫或內分泌相關的副腫瘤癥狀，以伴MG最為常見。合并MG的胸腺瘤一經(jīng)診斷應盡早手術治療，合并MG的胸腺瘤患者經(jīng)手術治療后均可獲得較高的生活質量和生存率。本研究共收集101例胸腺瘤患者，49例合并MG，均進行了胸腺瘤切除術，而術后總有效率為71.19%，與既往報道[14，21-22]基本一致。從術后的有效率來看，胸腺瘤的惡性程度越高，手術切除治療MG的有效率越差(P<0.05)，因此，可據(jù)此推斷惡性胸腺瘤易侵犯其他周圍組織器官或發(fā)生遠處轉移，不易完全切除，故胸腺瘤分化程度與手術療效呈正相關。