編譯 胡德良 于美靜

DNA科學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展可以將腫瘤類型與新型療法匹配起來(lái)，不久之后血液檢測(cè)可能就會(huì)用于檢查癌癥的早期征兆了。

2018年夏天，49歲的斯達(dá)·多爾比爾（Star Dolbier）來(lái)到了馬里蘭大學(xué)格林巴姆抗癌中心，她左肺上有個(gè)大腫塊。為了充分了解自己的病情，她曾經(jīng)進(jìn)行充分的探究。這種晚期肺癌在像她這樣從未吸過(guò)煙的患者中最為常見(jiàn)，其五年存活率為6%。另外，她可能必須進(jìn)行痛苦的活檢手術(shù)，做手術(shù)意味著醫(yī)生要透過(guò)她的胸壁從肺臟提取組織，然后等待數(shù)周才能得到結(jié)果。

因此，多爾比爾見(jiàn)到這位陌生的腫瘤醫(yī)生了解到情況后，她感到很驚訝：原來(lái)，這家醫(yī)療中心參與了一項(xiàng)研究試驗(yàn)，研究人員通過(guò)該試驗(yàn)分析腫瘤脫落在血液中的微小的癌癥DNA片段。這項(xiàng)新型檢測(cè)由硅谷一家名為健康衛(wèi)士的企業(yè)實(shí)施，檢測(cè)結(jié)果在一周之內(nèi)就可反饋回來(lái)。研究人員發(fā)現(xiàn)，她的肺癌是由于EGFR基因突變引起的，這種肺癌在所有肺癌患者中占15%。這樣，她有資格接受一種新型藥物的治療，而這款藥物是在幾個(gè)月之前剛剛獲批的，用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

這種新型藥物是新一代靶向療法的一部分，這種療法是根據(jù)患者獨(dú)有的生物學(xué)特征起作用的。2020年年初，美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)宣稱，癌癥死亡率最大的降幅出現(xiàn)在2016年至2017年期間，其中部分原因是得益于這種藥物的運(yùn)用。特別是死于肺癌的人數(shù)在減少，而肺癌在癌癥死亡人數(shù)中占有很大比例。2019年，美國(guó)有近14 300人因肺癌喪生。

一年半之后，多爾比爾服用的新藥抑制了癌癥的發(fā)展。家住馬里蘭州埃利科特市的多爾比爾說(shuō)：“我還在服用一種特定的藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)我產(chǎn)生了一種特定的突變，我現(xiàn)在過(guò)上了正常人的生活?！?/p>

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司的科學(xué)家為提取DNA準(zhǔn)備患者的樣品

多爾比爾是一位典型的患者，她證明了腫瘤學(xué)領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的潛力。在這個(gè)迅速發(fā)展的領(lǐng)域中，醫(yī)生通過(guò)對(duì)患者DNA的深刻認(rèn)識(shí)，更加清楚地了解是什么驅(qū)動(dòng)了疾病的產(chǎn)生，并據(jù)此提出個(gè)性化的藥物療法，而不是采取通用的治療方案。2019年，有20多種此類藥物獲批，而且分析師們預(yù)測(cè)，在接下來(lái)的兩年中，新型個(gè)性化療法獲批的數(shù)量將會(huì)超過(guò)普通療法獲批的數(shù)量。目前已經(jīng)有30種癌癥的靶向治療藥物。

作為這次革命大潮中的一部分，越來(lái)越多的抗癌中心正在建立基因測(cè)序?qū)嶒?yàn)室，更多的腫瘤學(xué)家建議對(duì)患者的腫瘤組織進(jìn)行基因測(cè)序。然而，科學(xué)家們也希望從血液中了解更多有關(guān)癌癥更深層次的秘密，他們相信血液能夠提供關(guān)于癌癥復(fù)雜性的更全面的信息。

波士頓達(dá)納-法伯抗癌研究所的腫瘤內(nèi)科醫(yī)師帕西·賈恩（Pasi J?nne）說(shuō)：“一個(gè)腫瘤可能會(huì)表明一種情況，但是并非體內(nèi)的所有腫瘤都具有相同的基因改變，它們?cè)谥委熀髸?huì)不斷發(fā)生變異。在所有不同類型的癌癥中，腫瘤可以將遺傳信息注入血液中，而且可以為整個(gè)體內(nèi)所發(fā)生的病變提供一個(gè)概況，而治療的方向可能就取決于這個(gè)概況?！贬槍?duì)肺癌遺傳亞型，目前有五種用于精準(zhǔn)治療的藥物獲批。

馬薩諸塞州坎布里奇市格斯特納癌癥診斷中心副主任維克多·阿達(dá)爾斯坦森（Viktor Adalsteinsson）說(shuō)：“我們現(xiàn)有的技術(shù)是成像掃描和通過(guò)手術(shù)進(jìn)行組織活檢，兩者的效果都還不錯(cuò)，但是作用也都是有限的。成像看不到最小的癌癥病灶，可能會(huì)導(dǎo)致不確定的診斷結(jié)果；手術(shù)活檢具有侵害性且很痛苦，不能在整個(gè)治療過(guò)程中重復(fù)進(jìn)行?！?018年《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志的一項(xiàng)研究表明，多達(dá)30%的非小細(xì)胞肺癌患者沒(méi)有足夠的組織用于標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試。

為了選擇治療方法，腫瘤學(xué)家需要確定患者的基因突變類型。此外，腫瘤學(xué)家還要在手術(shù)后檢查患者的血液，看看在手術(shù)過(guò)程中是否將所有癌癥病灶全都清除掉了。阿達(dá)爾斯坦森說(shuō)：“從傳統(tǒng)上來(lái)講，并沒(méi)有可靠的方法來(lái)了解手術(shù)是否清除了全部病灶，這對(duì)我們構(gòu)成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，因?yàn)槲覀儾恢滥男┗颊哌€有殘留病灶，并且可以從化學(xué)療法或放射療法等額外治療中受益。”這項(xiàng)新技術(shù)的目的在于及早識(shí)別是否存在癌癥復(fù)發(fā)的DNA，這種識(shí)別遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于新生腫瘤長(zhǎng)到通過(guò)常規(guī)掃描可以發(fā)現(xiàn)之時(shí)，及時(shí)的治療也會(huì)更加有效。

但是，該領(lǐng)域一直期待的最大進(jìn)步是能夠在早期階段就檢測(cè)出癌癥。如果可以開(kāi)發(fā)這項(xiàng)技術(shù)，那么血檢斷癌可能會(huì)成為年度體檢的一個(gè)環(huán)節(jié)，血檢結(jié)果可以告訴我們癌細(xì)胞于何時(shí)首次出現(xiàn)在體內(nèi)，何時(shí)最適合進(jìn)行治療。格雷爾公司是一家有名的致力于開(kāi)發(fā)早期檢測(cè)技術(shù)的硅谷初創(chuàng)公司，創(chuàng)辦于2016年，得到了像杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）和比爾·蓋茨（Bill Gates）等技術(shù)界大亨的支持，籌集到超過(guò)16億美元的風(fēng)險(xiǎn)資本。

格雷爾公司的首款產(chǎn)品還需要幾年的時(shí)間才能來(lái)到醫(yī)生的辦公室，盡管如此，現(xiàn)在有50多家公司正在爭(zhēng)取所謂的“液體活檢”市場(chǎng)，預(yù)計(jì)到2024年，這一領(lǐng)域的市場(chǎng)份額將達(dá)到30億美元。大約10年前，基因測(cè)序首先投入了商業(yè)應(yīng)用，現(xiàn)在通常被稱為“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)”，測(cè)序儀可以通過(guò)母親的血液分析胎兒的DNA，在懷孕僅僅9周之時(shí)就能夠檢測(cè)出嬰兒是否有罹患唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，還可以檢測(cè)出胎兒是否患有其他幾種遺傳性疾病。科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)可以檢測(cè)孕婦是否患有癌癥。

2018年，瑞士制藥企業(yè)羅氏公司的液體活檢測(cè)試首次通過(guò)了美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的審批，該測(cè)試可以識(shí)別肺癌的突變，用以選擇適合應(yīng)用某款新藥的患者。一些最近參與測(cè)試的患者，正在利用下一代測(cè)序技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)一次性查看許多基因和一次性識(shí)別多種癌癥擴(kuò)大了檢測(cè)范圍。

2019年10月，健康衛(wèi)士公司向FDA提交了“衛(wèi)士360測(cè)試”，等待審批；該測(cè)試通過(guò)分析70多種癌癥基因來(lái)確定治療方案。這家公司正在研究另一種產(chǎn)品，用于癌癥復(fù)發(fā)患者。2018年秋季，公司啟動(dòng)了一項(xiàng)對(duì)大腸癌患者進(jìn)行早期檢測(cè)的研究。2018年，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志-腫瘤學(xué)》（JAMA Oncology）上報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的研究，這些患者接受了組織檢測(cè)和血液檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過(guò)“衛(wèi)士360測(cè)試”查出了82位患者發(fā)生了重大突變，而僅僅通過(guò)組織檢測(cè)卻只查出了47位患者發(fā)生了重大突變。

2018年，總部位于波士頓的基因組檢測(cè)企業(yè)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司獲得了FDA的“突破性設(shè)備”認(rèn)證，加快了對(duì)液體活檢測(cè)試的審批。這種測(cè)試可以分析324個(gè)基因和生物標(biāo)記物，能夠?yàn)檗D(zhuǎn)移性癌癥患者的治療提供依據(jù)。

馬里蘭州弗雷德里克國(guó)家癌癥研究實(shí)驗(yàn)中心的科學(xué)家聯(lián)合俄勒岡州普羅維登斯-圣約瑟夫健康分子基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家，正在對(duì)圣地亞哥基因測(cè)序儀制造商伊魯米那公司開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)新測(cè)試進(jìn)行研究，該測(cè)試可以分析關(guān)鍵致癌路徑中的523個(gè)基因。圣地亞哥埃皮克公司正在開(kāi)發(fā)液體活檢測(cè)試，這種測(cè)試可以隨著時(shí)間的推移跟蹤檢測(cè)癌細(xì)胞進(jìn)化時(shí)發(fā)生的基因變化。了解這種變化之后，當(dāng)患者對(duì)特定療法產(chǎn)生耐藥性時(shí)，腫瘤學(xué)家就會(huì)保持警覺(jué)，并變換治療方法。

弗雷德里克國(guó)家癌癥研究實(shí)驗(yàn)中心分子表征實(shí)驗(yàn)室主任米凱·威廉姆斯（P. Mickey Williams）說(shuō)：“導(dǎo)致耐藥的機(jī)制更有可能存在于血液中，而不是存在于組織中，因此提高血檢能力更重要，血液相當(dāng)于所有癌癥擴(kuò)散部位的匯集處?！?2019年，《自然-醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)42名胃腸道癌患者進(jìn)行的研究，該研究發(fā)現(xiàn)：與分析在同一病人體內(nèi)具有基因多樣性的多種腫瘤組織樣本相比，液體活檢可以更加準(zhǔn)確地檢測(cè)出這種耐藥性。專家們稱，這個(gè)發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了為什么有些患者對(duì)目標(biāo)療法產(chǎn)生了耐藥性，而一開(kāi)始這些療法可能對(duì)他們有很好的療效。

盡管液體活檢有望改變癌癥治療，但是一些專家表示，該技術(shù)仍有一些問(wèn)題需要解決，尤其是在早期檢測(cè)方面。例如，俄勒岡州波特蘭市普羅維登斯癌癥研究所的分子病理學(xué)家卡羅·比福爾科（Carlo Bifulco）表示：并非所有的癌癥都會(huì)以相同的方式在血液中釋放DNA，那些癌癥的信號(hào)可能很難被發(fā)現(xiàn)。另一個(gè)挑戰(zhàn)是，基因測(cè)序技術(shù)非常靈敏，可以識(shí)別出健康人群中對(duì)健康不會(huì)構(gòu)成威脅的基因突變。

加州拉荷亞市斯克里普斯研究轉(zhuǎn)化研究所所長(zhǎng)埃里克·托波爾（Eric Topol）說(shuō)：“會(huì)發(fā)生多少次虛假警報(bào)呢？我們的細(xì)胞中有很多突變，但是只有很少的突變會(huì)成為癌癥。我不希望這些突變導(dǎo)致許多不必要的焦慮并產(chǎn)生昂貴的診斷評(píng)估費(fèi)用?！蓖胁柗Q，一種更加實(shí)用的方法是利用基因檢測(cè)來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，然后使用血檢對(duì)他們實(shí)施進(jìn)一步篩查。他說(shuō)：“癌癥擴(kuò)散會(huì)致人死亡。在醫(yī)學(xué)掃描可見(jiàn)的任何腫塊長(zhǎng)出之前，如果你能發(fā)現(xiàn)癌變，那將是一種非常理想的情況。但是，我們還沒(méi)有走到那一步?！?/p>

不過(guò)，格雷爾公司首席醫(yī)療官兼對(duì)外事務(wù)主管約書亞·奧夫曼（Joshua Ofman）說(shuō)：“我們真的快要到那一步了，也許一兩年的時(shí)間就會(huì)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)及早發(fā)現(xiàn)，我們可以在降低死亡率方面產(chǎn)生重大影響。我們的測(cè)試旨在檢測(cè)任何癌癥，并通過(guò)一次抽血檢測(cè)出其在體內(nèi)的位置。我們的目標(biāo)是將假陽(yáng)性率控制在1%以內(nèi)，而且我們已經(jīng)超越了這一目標(biāo)。”該公司正在使用一種技術(shù)，通過(guò)查看甲基化作用或基因的表達(dá)方式，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法，將癌癥信號(hào)和非癌癥信號(hào)進(jìn)行分類。2020年晚些時(shí)候，這家公司計(jì)劃把最新的研究結(jié)果反饋給醫(yī)生和患者。

同時(shí)，在針對(duì)晚期癌癥患者的主流醫(yī)學(xué)方面，液體活檢已經(jīng)成為其中的一個(gè)環(huán)節(jié)。托波爾說(shuō)：“許多癌癥患者不知道還有另一種追蹤癌癥病程的方法——無(wú)須進(jìn)行器官活檢或核磁共振掃描，只提供一管血液即可。你愿意這么做嗎？”