諸磊 劉夏天 魯建興 江珍珍

卵圓孔未閉在成人中患病率約為25%[1]，因其導(dǎo)致的右向左分流（right to left shunt，RLS）是隱源性腦卒中事件的高危因素之一，且分流量的大小與病情危重度相關(guān)[2]。對于卵圓孔未閉分流的篩查，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖由于受胸腔氣體干擾，敏感度相對偏低。單純的經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）以前在臨床上被認(rèn)為是確診卵圓孔未閉的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，然而部分患者雖然存在RLS，但是由于機(jī)器對于微量分流信號不敏感，容易造成假陰性的結(jié)果。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖造影（cTEE）及經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影（cTCD）用于檢查卵圓孔未閉有著各自的優(yōu)勢及不足。cTEE能直觀地檢測卵圓孔的形態(tài)大小，造影劑微泡能清晰顯示RLS，與TEE相比，大大提高了卵圓孔未閉的檢出率。但是因其具有創(chuàng)傷性，部分患者難以配合檢查，目前臨床尚不作為常規(guī)篩查方法。而cTCD可以從腦血管水平評估RLS，無創(chuàng)且可重復(fù)檢查、敏感性高，但無法直接觀察卵圓孔的大小形態(tài)，也無法準(zhǔn)確鑒別腦血管內(nèi)分流是否來源于少見畸形如肺動(dòng)靜脈畸形等。為了更好地研究卵圓孔未閉的RLS情況及與隱源性腦卒中的關(guān)系，本研究探討經(jīng)cTEE與cTCD聯(lián)合乏氏試驗(yàn)檢測隱源性腦卒中患者卵圓孔未閉的分流效果，以期為臨床醫(yī)生提供更好的參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年6月至2019年6月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦卒中患者180例，其中男105例，女 75例，年齡 45～65（55±10）歲；均為首次腦缺血發(fā)作并引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且持續(xù)超過24h。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國第四屆腦血管會(huì)議制定的腦梗死或短暫腦缺血發(fā)作（transient ischemia attack，TIA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏能夠解釋患者腦梗死特點(diǎn)的危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥、頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、吸煙、糖尿病、缺血性心臟病和心臟瓣膜病。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血及腦動(dòng)脈炎性病變。本研究經(jīng)本院人體試驗(yàn)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 造影劑（手振生理鹽水微泡）的制作 檢查前患者左側(cè)肘靜脈留置靜脈通道，連接三通管，造影劑采用激活鹽水微氣泡造影劑。具體方法為使用2支10ml注射器，一支抽取8ml生理鹽水+1ml自體回抽血，一支抽取1ml空氣，以三通開關(guān)連通后來回快速推注不少于20次，使空氣與含血的生理鹽水充分混合。

1.2.2 cTEE聯(lián)合cTCD檢查卵圓孔未閉 分別行靜息狀態(tài)下及乏氏試驗(yàn)后兩次檢查，觀察卵圓孔分流情況，分析統(tǒng)計(jì)卵圓孔未閉在急性缺血性卒中患者中的檢出率及RLS的半定量級別。半定量分析RLS的主要原理是基于注入造影劑后3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)計(jì)數(shù)左心房內(nèi)通過未閉的卵圓孔進(jìn)入右心房的微泡數(shù)量，以此來判斷卵圓孔未閉RLS的等級。微泡數(shù)量多表示RLS量大，RLS的半定量級別高，說明與腦卒中病情相關(guān)較密切，微泡數(shù)量少則結(jié)果相反。（1）cTCD檢查方法：運(yùn)用德國生產(chǎn)的Doppler Box D.W.L.型儀器。檢查時(shí)患者取45°左側(cè)臥位，用頻率為2MHz的探頭放于右側(cè)顳窗或眼窗，探測右側(cè)大腦中動(dòng)脈的血流頻譜?；颊咦髠?cè)肘靜脈快速注入造影劑，靜息狀態(tài)下監(jiān)測微氣泡信號。2min后微泡消失，再次注射造影劑，囑患者做乏氏試驗(yàn)（Valsalva動(dòng)作）監(jiān)測微泡信號，具體為：指聲門緊閉強(qiáng)行呼氣以增加胸內(nèi)壓。根據(jù)圖像上12s微氣泡數(shù)量分為4級：Ⅰ級無微泡信號；Ⅱ級1～10個(gè)微泡信號；Ⅲ級＞10個(gè)微泡信號但未形成雨簾；Ⅳ級為雨簾狀（圖1，插頁）。參照1999年威尼斯會(huì)議推薦標(biāo)準(zhǔn)[2]：Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ為陽性病例。（2）cTEE檢查方法：使用德國生產(chǎn)的Siemens SC2000機(jī)器，選擇Z6Ms探頭（5.5MHz），檢查前患者空腹清醒，確認(rèn)口腔內(nèi)無異物，咽部局部麻醉，左側(cè)臥位，口中置咬合保護(hù)器，檢查者將導(dǎo)管探頭插入約30cm，角度約110°，對房間隔進(jìn)行全面觀察，檢查過程分別于靜息狀態(tài)和Valsalva動(dòng)作時(shí)注射造影劑，動(dòng)態(tài)存儲(chǔ)記錄，根據(jù)微泡的有無及數(shù)量的多少，分為4級：Ⅰ級無微泡信號；Ⅱ級每幀1～10個(gè)微泡信號；Ⅲ級每幀11～30個(gè)微泡信號；Ⅳ級每幀＞30個(gè)微泡信號或微泡信號幾乎充滿整個(gè)左心房，Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ為陽性病例（圖2）。兩種方法下，Ⅲ、Ⅳ級數(shù)量多則說明RLS半定量級別較高。

圖1 cTCD-RLS分級示意圖（A：Ⅰ級；B：Ⅱ級；C：Ⅲ級；D：Ⅳ級）

圖2 cTEE-RLS分級示意圖（A：Ⅰ級；B：Ⅱ級；C：Ⅲ級；D：Ⅳ級）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組配對資料比較應(yīng)用McNmar χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

靜息狀態(tài)下和乏氏試驗(yàn)下cTCD和cTEE卵圓孔未閉的檢出率及RLS分流半定量比較 見表1。

由表1可見，cTEE靜息狀態(tài)下、乏氏試驗(yàn)下的卵圓孔未閉的檢出率為80.6%（145/180）、94.4%（170/180），明顯高于 cTCD的檢出率 44.4%（80/180）、80.0%（144/180），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；并且cTEE的RLS分流半定量級別也明顯高于cTCD，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。乏氏試驗(yàn)下，cTEE、cTCD的卵圓孔未閉的檢出率高于靜息狀態(tài)下的檢出率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 靜息狀態(tài)下和乏氏試驗(yàn)下cTCD和cTEE卵圓孔未閉的檢出率及RLS分流半定量比較

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，隱源性卒中占缺血性卒中患者的比例約為35%[3]。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)反常栓塞可能是隱源性卒中的重要病因之一。反常栓塞指患者的靜脈血栓通過RLS的通道從右心進(jìn)入左心，造成大循環(huán)的動(dòng)脈栓塞。引起反常栓塞的疾病多種多樣，包括肺動(dòng)靜脈畸形、房間隔瘤和卵圓孔未閉等形成的RLS[3-4]。RLS是定義為潛在的異常通道，存在于左右心房、左右心室或體循環(huán)與肺循環(huán)之間，等容收取期或心室舒張?jiān)缙凇alsalva動(dòng)作甚至咳嗽等任何一種可增加胸腔壓力的動(dòng)作，均可增高右心系統(tǒng)的壓力，結(jié)果進(jìn)一步增大右心-左心系統(tǒng)之間的壓力梯度，血液通過異常通道從而出現(xiàn)右房向左房的分流[5]。RLS可劃分為心外型和心內(nèi)型兩種，前者主要指肺動(dòng)靜脈畸形，后者主要包括室間隔缺損、房間隔缺損、卵圓孔未閉等。在各種RLS之中，以卵圓孔未閉最為常見。卵圓孔未閉定義為：嬰兒期卵圓窩處的原發(fā)膈和繼發(fā)膈未完全融合，中間遺留斜形缺損，多數(shù)人成年后可以閉合，而少數(shù)人群成年后此缺損仍然無法閉合，統(tǒng)稱為“卵圓孔未閉”[6]。

對于卵圓孔未閉的篩查，以往多應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。但由于經(jīng)胸超聲成像原理的局限性，對于成人因受各種因素（如肥胖、肺氣過多等）的影響，導(dǎo)致對卵圓孔未閉檢出率相對較低，使不少患有卵圓孔未閉的新發(fā)腦卒中患者沒有及時(shí)得到相應(yīng)的臨床治療，之后再發(fā)生腦卒中，造成更為嚴(yán)重的病情。TEE檢查可以清楚觀察卵圓孔未閉大小、形態(tài)及血流方向等，再加上造影劑的使用，大大增加了檢出率[7]。但由于是半創(chuàng)傷性檢查，造成部分患者不能完全配合進(jìn)行Valsalva動(dòng)作，因此cTEE在我國臨床目前還難以普及。而cTCD的應(yīng)用，解決了以上難題，配合有效的乏氏試驗(yàn)，亦有相當(dāng)高的檢出率，成為目前檢測卵圓孔未閉有效篩查方法。cTCD除了可以檢出心內(nèi)RLS至大腦中動(dòng)脈的微泡信號外，也可以檢出肺內(nèi)的RLS。因此當(dāng)出現(xiàn)一些少見的肺內(nèi)分流如肺動(dòng)靜脈畸形等，或其它更為罕見的分流通道如奇靜脈、肺靜脈瘺等，通過肺循環(huán)分流的微泡便可出現(xiàn)在大腦中動(dòng)脈內(nèi)而被檢出，或者微泡信號穿過肺床在左心系統(tǒng)內(nèi)的再循環(huán)，均可產(chǎn)生假陽性結(jié)果，需要行cTEE加以驗(yàn)證確診[8]。

本研究中兩種方法配合有效的Valsalva動(dòng)作，不僅能成功檢出卵圓孔未閉的RLS，還可以進(jìn)一步量化右向左的分流量級別，使診斷更加真實(shí)準(zhǔn)確，為臨床及時(shí)有效搶救治療不同程度病情的腦卒中患者提供理論依據(jù)。cTEE和cTCD之間存在很強(qiáng)的互補(bǔ)性，臨床上尤其是對于一些需行介入封堵治療的患者，診斷內(nèi)容要求更加全面，cTEE和cTCD聯(lián)合乏氏試驗(yàn)檢查能為腦卒中二級預(yù)防提供真實(shí)有效的診斷依據(jù)[9]。cTCD因?yàn)槭菬o創(chuàng)傷性，配合乏氏試驗(yàn)操作相對簡單。這里應(yīng)強(qiáng)調(diào)執(zhí)行cTEE時(shí)Valsalva動(dòng)作的標(biāo)準(zhǔn)化及時(shí)機(jī)。標(biāo)準(zhǔn)的Valsalva動(dòng)作并不是囑患者稍稍閉氣即刻呼氣的動(dòng)作，而是要求達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，即：房間隔略微向左移位；對著壓力表吹氣，將壓力表吹到40mmHg（1mmHg=0.133kPa）等。另外患者呼氣的時(shí)機(jī)把握也很關(guān)鍵。我們在多次檢查中總結(jié)出規(guī)律：在患者憋氣后約5s開始注射，在右心房內(nèi)出現(xiàn)造影劑的瞬間馬上呼氣，可以明顯增加檢出率。有效的Valsalva動(dòng)作可使得右心內(nèi)回流血量增多，這樣右心房的壓力增加，直至超出左心房的壓力，卵圓孔開放出現(xiàn)RLS。因此部分靜息狀態(tài)下處于關(guān)閉的卵圓孔未閉也能檢測出RLS。Valsalva動(dòng)作停止后我們只需觀察最初的3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心內(nèi)是否有顯影劑，以排除微泡信號穿過肺床進(jìn)入左心系統(tǒng)內(nèi)的再循環(huán)而造成的假陽性結(jié)果。因此，操作cTEE的醫(yī)師必須熟練掌握操作流程及技巧，才能提高診斷卵圓孔未閉的準(zhǔn)確率，同時(shí)使患者在盡可能短的時(shí)間內(nèi)完成全面檢查，少受導(dǎo)管侵入的痛苦。

綜上所述，cTCD對于尋找隱源性卒中的病因有幫助，可以明確分流量和分流類型，為醫(yī)生的臨床治療提供很多依據(jù)[1]。臨床工作及研究中懷疑RLS的患者應(yīng)首先進(jìn)行cTCD檢查，陽性患者或者檢查陰性但臨床高度懷疑存在卵圓孔未閉者，可行cTEE檢查進(jìn)一步確診和明確卵圓孔未閉形態(tài)大小及分流情況，以便為臨床進(jìn)行下一步治療提供準(zhǔn)確依據(jù)。卵圓孔未閉是最近心臟領(lǐng)域和腦卒中研究的熱點(diǎn)之一，它與隱源性腦卒中的關(guān)系在臨床上引起了廣泛的關(guān)注。在實(shí)際工作中將兩種檢查方法有效結(jié)合起來，不斷完善及優(yōu)化檢查方法，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)及操作流程，提高診斷醫(yī)師的技術(shù)水平，配合準(zhǔn)確的乏氏試驗(yàn)，可提高卵圓孔未閉診斷的檢出率及準(zhǔn)確率，為臨床醫(yī)生提供可靠的診斷結(jié)果，使新發(fā)生的腦卒中患者得到及時(shí)準(zhǔn)確的治療，以防止腦卒中再發(fā)生。