陳烈冉，付國(guó)惠，張保朝

(河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 473009)

出血性腦卒中指的是非外傷引起的，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的自發(fā)性出血，為神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病之一，發(fā)病率、致殘率、死亡率高，幸存者殘障程度嚴(yán)重[1]。血清同型半胱氨酸(Hcy)正常情況下在體內(nèi)可被分解代謝，高血壓、腦卒中等疾病影響下，血Hcy水平可顯著升高。研究顯示[2]，血Hcy含量升高為全身動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，因此，監(jiān)測(cè)、控制Hcy水平具有積極的臨床意義[3]。本研究分析出血性腦卒中腦卒中與Hcy的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年8月至2017年8月我院收治的128例出血性腦卒中患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT/MRI檢查證實(shí)為腦出血，并有相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征；均進(jìn)行血清Hcy含量檢測(cè)；對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏；自愿參與研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全者；合并嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病者；合并神經(jīng)、精神疾病，無(wú)法配合研究者。根據(jù)血漿Hcy含量分為高Hcy出血性腦卒中組(A組)80例，正常Hcy出血性腦卒中組(B組)48例。A組男49例，女31例；年齡42～80歲[(58.65±6.73)]歲；病程(59.15±6.25)天。B組男28例，女20例；年齡43～80歲[(58.72±6.84)歲]；病程(62.13±6.27)天。兩組性別、年齡、病程等基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 Hcy檢測(cè)方法所有研究對(duì)象分別取空腹血3 ml，置于EDTA-Na2抗凝管中，室溫下，3000 rpm離心分離血漿檢測(cè)。血漿Hcy檢測(cè)采用熒光偏振免疫分析法，采用OP-162微量熒光檢測(cè)儀，配套試劑購(gòu)自山東博邁達(dá)生物科技有限公司。血漿Hcy正常參考值：6～17 μmol/L，高于此值即為高Hcy血癥。

1.3 治療方法B組給予常規(guī)治療，包括控制血壓、血糖，使用20%甘露醇20 g，每日1～2次；甘油果糖250 ml，每日1～2次；胞磷膽堿0.5 g，每日1次；奧美拉唑40 mg預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。A組采用不同劑量葉酸+甲鈷胺降Hcy治療+常規(guī)治療，低劑量組40例(A1組)，高劑量組40例(A2組)，常規(guī)治療同B組。A1組：葉酸0.4 mg/d，甲鈷胺0.5 mg/d，維生素B6 10 mg/d，口服，每日1次，連續(xù)治療12周。A2組：葉酸5 mg/d，甲鈷胺0.5 mg/d，維生素B6 10 mg/d，口服，每日1次，連續(xù)治療12周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)①Hcy水平比較。分別取不同組靜脈血3 ml，分離血漿檢測(cè)血漿Hcy水平。②觀(guān)察神經(jīng)功能缺損程度與Hcy水平的關(guān)系。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)價(jià)[4]，包括醫(yī)師水平、凝視功能、面癱、言語(yǔ)、手肌力、下肢肌力、上肢肌力、步行能力等，最高分45分，輕度神經(jīng)功能缺損0～15分，中度神經(jīng)神經(jīng)功能缺損16～30分，重度神經(jīng)功能缺損31～45分。③Hcy水平與血管再?gòu)?fù)發(fā)事件、不良反應(yīng)觀(guān)察。④觀(guān)察氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況：丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、對(duì)氧磷酶(PON1)。⑤觀(guān)察治療前后血管內(nèi)皮功能改善情況：一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。多組間計(jì)量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析。檢驗(yàn)效能α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 Hcy水平比較治療前，A1組、A2組Hcy水平高于B組(P< 0.05)。治療后，A1組、B組Hcy水平低于A(yíng)2組(P< 0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組Hcy水平比較(μmol/L)

*與A2組比較，P< 0.05；#與B組比較，P< 0.05

2.2 Hcy水平與神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系重度神經(jīng)功能缺損患者血漿Hcy水平高于輕、中度神經(jīng)功能障礙者(P< 0.05)，隨著神經(jīng)缺損程度加重，血漿Hcy水平逐漸增加(P< 0.05)，血漿Hcy濃度與出血性腦卒中患者NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.338，P=0.033)。見(jiàn)表2。

表2 出血性腦卒中病情程度與血漿Hcy水平比較

*與輕度神經(jīng)功能缺損比較，P< 0.05；#與中度神經(jīng)功能缺損比較，P< 0.05

2.3 血管再?gòu)?fù)發(fā)事件比較A1組、B組心絞痛、再出血、心肌梗死、復(fù)發(fā)率均低于A(yíng)2組(P< 0.05)，A1組與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組血管再?gòu)?fù)發(fā)事件比較 [n(%)]

*與A2組比較，P< 0.05

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況比較治療前，A1組、A2組MDA水平高于B組，SOD、GSH-Px、PON1水平低于B組。治療后，A1組、B組MDA水平低于A(yíng)2組，SOD、GSH-Px、PON1水平高于A(yíng)2組(P< 0.05)。見(jiàn)表5。

表5 氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況比較

*與B組比較，P< 0.05；#與A2組比較，P< 0.05

2.6 血管內(nèi)皮功能改善情況比較治療前，A1組、A2組NO含量低于B組，ET-1含量高于B組。治療后，A1組、B組NO含量高于A(yíng)2組，ET-1含量低于A(yíng)2組(P< 0.05)。見(jiàn)表6。

表6 血管內(nèi)皮功能改善情況比較

*與B組比較，P< 0.05；#與A2組比較，P< 0.05

3 討論

最近10年有關(guān)Hcy的研究顯示[5]，高濃度的Hcy為冠狀動(dòng)脈疾病、缺血性腦血管疾病、外周血管缺血性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。血漿Hcy含量增，可能與多種疾病相關(guān)，如動(dòng)脈硬化相關(guān)疾病、靜脈栓塞、腎臟疾病、骨質(zhì)疏松、老年性癡呆等[6]。因此監(jiān)測(cè)Hcy的濃度，具有十分重要的臨床意義。但目前國(guó)內(nèi)外的研究主要集中在Hcy升高與缺血性腦卒中、高血壓的關(guān)系及防治上，如高Hcy人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)或高血壓壓發(fā)病情況關(guān)系，高Hcy與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系，腦小血管病和Hcy關(guān)系[7，8]。鮮有明確研究Hcy升高和出血性腦卒中的關(guān)系，特別是診斷、治療、預(yù)后方面；未見(jiàn)控制Hcy水平和腦出血復(fù)發(fā)的防治關(guān)系方面的研究。

Hcy是1種含硫分子的氨基酸。在體內(nèi)經(jīng)蛋氨酸脫甲基化生成，主要通過(guò)再甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑代謝。需蛋氨酸合成酶、胱硫醚β 合成酶(CBS)及維生素B12、葉酸、維生素B6參與[9]。維生素的缺乏、遺傳性疾病或酶功能障礙等均可導(dǎo)致Hcy升高。研究表明Hcy升高后致病的機(jī)理[10，11]：①損傷血管壁導(dǎo)致血管阻塞；②損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；③促進(jìn)血小板激活；④增強(qiáng)凝血功能；⑤促進(jìn)血管平滑肌肥大、增生；⑥細(xì)胞毒化作用；⑦刺激LDL氧化等。

出血性卒中腦實(shí)質(zhì)出血占絕大多數(shù)，發(fā)生機(jī)制研究中均有血管內(nèi)壁損傷的原因，腦血管壁薄弱，長(zhǎng)期高血壓和其他因素可能導(dǎo)致小動(dòng)脈壁發(fā)生玻璃樣變和纖維素性壞死[12]，管壁彈力減弱，易破裂出血；在血流沖擊性，受損的血管內(nèi)壁也容易病變導(dǎo)致各種大小的動(dòng)脈瘤，進(jìn)而出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)出血[13～15]。Hcy升高導(dǎo)致的血管損害和腦出血，高Hcy血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，加重高血壓，協(xié)同高血壓加重對(duì)動(dòng)脈血管壁的損傷，從而加速血管壁損傷和動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，導(dǎo)致更多的出血性卒中事件[16，17]。

本研究中，重度神經(jīng)功能缺損患者血漿Hcy水平顯著高于輕度、中度神經(jīng)功能障礙者(P< 0.05)，血漿Hcy濃度于出血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)(r=0.338，P=0.033)，說(shuō)明出血性腦卒中患者治療前存在明顯的神經(jīng)功能缺損，Hcy含量高的A組治療前神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，治療后神經(jīng)功能缺損改善更明顯。

文獻(xiàn)報(bào)道顯示，Hcy可通過(guò)氧化應(yīng)激損傷引起腦出血?；诖耍P者觀(guān)察治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，Hcy含量高的患者血漿MDA水平顯著高于Hcy含量正?；颊?，SOD、GSH-Px、PON1水平顯著低于Hcy含量正常的患者[18]。采用高劑量葉酸+甲鈷胺+維生素B6降Hcy治療后，MDA水平顯著下降，SOD、GSH-Px、PON1水平顯著升高，與Hcy含量正常的患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析導(dǎo)致上述結(jié)果的原因：GSH-Px與SOD為人體內(nèi)重要的抗氧化酶，在水解ROS的過(guò)程中可逐步被消耗，使參與血中脂質(zhì)過(guò)氧化物的水解能力減弱，無(wú)法有效清除過(guò)氧化物，使其在血中大量蓄積。高Hcy患者體內(nèi)GSH-Px、SOD活性均顯著講題，提示抗氧化能力下降。MDA為脂質(zhì)過(guò)氧化的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物之一，水平升高提示脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)。高Hcy患者M(jìn)DA水平顯著升高，說(shuō)明體內(nèi)存在脂質(zhì)過(guò)氧化傾向。PON1為近年來(lái)被廣泛研究的抗氧化酶，與還原型谷胱甘肽有協(xié)同抗氧化作用，可降解高密度脂蛋白、低密度脂蛋白中氧化脂肪酸、氧化膽固醇，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制LDL、HDL氧化，還可降解Hcy代謝產(chǎn)物硫內(nèi)酯，減少硫內(nèi)酯的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。

血管內(nèi)皮在血管張力調(diào)節(jié)過(guò)程中有著重要的作用，急性腦出血患者血管內(nèi)皮功能被破壞，使各級(jí)血管床壓力升高。NO、ET-1為常見(jiàn)的內(nèi)皮功能指標(biāo)。其中NO由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合酶催化產(chǎn)生，血管內(nèi)皮損傷越重，含量越低?？勺鳛閺?qiáng)、短效的血管舒張因子，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平升高，促進(jìn)血管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管。還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，通過(guò)抗氧自由基作用，穩(wěn)定溶酶體膜及細(xì)胞膜，增加血管致密性。ET-1為作用持久的縮血管活性多肽，可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，損害內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展。治療后A1組、B組NO水平顯著高于A(yíng)2組，ET-1水平顯著低于A(yíng)2組，說(shuō)明大劑量葉酸+甲鈷胺+維生素B6聯(lián)合治療可使出血性腦卒中患者NO、ET-1等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)改善。兩種治療方案安全性的比較中，三組頭痛、皮疹、低血壓、失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明高劑量的治療方案不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有良好的安全性。

綜上所述，Hcy含量升高與出血性腦卒中密切相關(guān)，給予高劑量葉酸+甲鈷胺+維生素B6降Hcy治療可獲得更好的預(yù)后，患者氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能明顯改善，值得臨床推廣應(yīng)用。