王海燕 王雨生

基于觀察手段的限制，既往眼底病研究關(guān)注的重點是視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能變化，隨著近年影像學(xué)技術(shù)的長足發(fā)展，人們對脈絡(luò)膜了解加深，進而對諸多眼底疾病有了新的認識[1]。研究證實，脈絡(luò)膜厚度的變化與眼底疾病的發(fā)生、發(fā)展以及治療預(yù)后有密切關(guān)系[2-3]。2013年，Warrow等[4]提出了肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病(pachychoroid spectrum disorders)的概念，推動了該領(lǐng)域的研究進程，隨后不斷有新成員加入該疾病家族，同時對疾病的理解、影像學(xué)特征和治療提出了新的挑戰(zhàn)[5-6]。針對此類疾病，有學(xué)者引入了肥厚型脈絡(luò)膜病變(pachychoroidopathy)的術(shù)語，因其概念更容易理解，越來越多地得到人們接受[7]。

1 肥厚型脈絡(luò)膜病變的概念

1.1 肥厚脈絡(luò)膜增強深度掃描(enhanced depth imaging,EDI)的光學(xué)相干斷層成像(optic coherence tomography,OCT)和掃頻(swept source,SS)-OCT的出現(xiàn)，可以清楚地顯示絕大部分患者的脈絡(luò)膜-鞏膜交界面，因而測量脈絡(luò)膜厚度技術(shù)上已不存在太大難題。但對于“肥厚脈絡(luò)膜(pachychoroid)”的概念目前仍然不夠明晰。健康成年人群中的中心凹下脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness,CT)在191～350 μm之間[8]，但即使在健康人群中CT的變異值依然很大，并有一定的遺傳傾向性，而且與年齡、眼軸長度、屈光狀況、血壓有關(guān)[9]；同時，在不同時間點和不同部位測量結(jié)果也有不同[10-11]。因此，無法用一個固定的正常值來作為評判標(biāo)準。多數(shù)研究者認為，如果中心凹下CT超過300 μm即為病理性變化[5-6,12]。另外，還有部分患者出現(xiàn)局限性脈絡(luò)膜增厚[13]。然而需要注意的是，原田病等此類炎癥性病變以及脈絡(luò)膜腫瘤，即便其CT值很大，也不能歸為肥厚脈絡(luò)膜范疇之內(nèi)。除了脈絡(luò)膜增厚之外，肥厚型脈絡(luò)膜病變還應(yīng)包括視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)損害、脈絡(luò)膜毛細血管萎縮，同時伴有Haller層大血管擴張和通透性增加[5-6]。其中，部分患者脈絡(luò)膜毛細血管層和Sattler層萎縮、Haller層血管擴張，即使其脈絡(luò)膜整體厚度并不一定增加，但也應(yīng)屬于肥厚脈絡(luò)膜的范疇[12,14-15]。因此，目前對于肥厚脈絡(luò)膜的概念已經(jīng)從單純的脈絡(luò)膜厚度轉(zhuǎn)向形態(tài)學(xué)定義，更容易理解其病理生理學(xué)機制。

1.2 肥厚血管肥厚脈絡(luò)膜的患者其脈絡(luò)膜厚度的增加主要是來源于脈絡(luò)膜Haller層大血管的擴張，這種擴張的脈絡(luò)膜血管稱為肥厚血管(pachyvessel)。肥厚血管可以彌漫分布，或僅局限于眼底的1、2個象限[12,14,16]，病理上顯示其主要位于深層脈絡(luò)膜(Haller層)，這種肥厚血管的直徑甚至可以達300 μm[17]。正常脈絡(luò)膜大血管越接近后極部，管徑越小，而肥厚血管則缺乏該表現(xiàn)，在后極部依然表現(xiàn)為粗大管徑的血管，并且突然消失[3,12]。肥厚血管表層的脈絡(luò)膜毛細血管層往往變薄，因此病變區(qū)域也更容易顯露出肥厚血管[14-15,18-19]。目前尚不清楚外層脈絡(luò)膜血管的擴張是原發(fā)病變，還是由于內(nèi)層脈絡(luò)膜萎縮導(dǎo)致的繼發(fā)性改變[20]。由于失去了脈絡(luò)膜毛細血管和Sattler層血管的緩沖，這種高滲透性的脈絡(luò)膜大血管擴張可能帶來機械性損傷，由于滲透壓的改變導(dǎo)致視網(wǎng)膜下液的產(chǎn)生和增多；另外由于脈絡(luò)膜毛細血管萎縮，可能引起脈絡(luò)膜缺血性改變，這也是此類疾病引發(fā)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)的可能機制之一[4,21-23]。肥厚血管在年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)中比較少見，而在肥厚型脈絡(luò)膜病變，如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous choroiretinopathy,CSCR)和息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)中卻很常見，并且呈彌漫性分布[3]。

1.3 肥厚玻璃膜疣肥厚玻璃膜疣(pachydrusen)的定義由Spaide于2018年提出[24]，該定義也與肥厚型脈絡(luò)膜病變相關(guān)。這些玻璃膜疣往往較大(直徑>125 μm)，邊界清晰，形態(tài)不規(guī)則，散布于后極部，但并不集中于黃斑中心，其相應(yīng)部位的脈絡(luò)膜增厚(平均為419 μm)[25]，以及脈絡(luò)膜毛細血管萎縮變薄和Haller層大血管擴張，周圍可有色素聚集。這部分患者常有脈絡(luò)膜血管高通透性和中心凹外CNV。除了AMD和PCV之外，高齡CSCR患者(平均年齡 61.4歲)也容易出現(xiàn)肥厚玻璃膜疣(27.2%)，并常分布于脈絡(luò)膜毛細血管充盈遲緩區(qū)域，其外層也常伴發(fā)擴張的脈絡(luò)膜大血管[26-27]。相比視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積和大的軟性玻璃膜疣而言，肥厚玻璃膜疣較少引起CNV發(fā)生[28-29]。然而，肥厚玻璃膜疣是否與疾病的發(fā)病相關(guān)仍不得而知，并且是否引起功能損傷也需進一步觀察。究竟誰是因誰是果還需更多的研究來證實。

2 肥厚型脈絡(luò)膜病變的影像學(xué)表現(xiàn)

目前下列疾病已納入肥厚型脈絡(luò)膜病變范疇：無并發(fā)癥的脈絡(luò)膜增厚(uncomplicated pachychoroid)、CSCR、肥厚脈絡(luò)膜色素上皮病變(pachychoroid pigment epitheliopathy)、肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變(pachychoroid neovasculopathy)、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變/動脈瘤型1型新生血管、局限型脈絡(luò)膜凹陷(focal choroidal excavation)、視盤周圍肥厚脈絡(luò)膜綜合征(peripapillary pachychoroid syndrome)等[5-6,12]，它們共有的特征包括局限性或彌漫性脈絡(luò)膜增厚和(或)外層脈絡(luò)膜血管(Haller層)擴張、內(nèi)層脈絡(luò)膜毛細血管層和Sattler層萎縮、RPE損害、脈絡(luò)膜血管高滲透等。隨著認識加深，可能還會有更多的疾病加入該疾病譜，如部分地圖樣萎縮患者也有肥厚脈絡(luò)膜的表現(xiàn)，并與經(jīng)典的地圖樣萎縮表現(xiàn)有區(qū)別[30]；而部分前部缺血性視神經(jīng)病變的患者視盤周圍脈絡(luò)膜肥厚，造成筋膜室綜合征[31]，可能是其發(fā)病的機制之一。因此，了解該類疾病的特征，有助于對其發(fā)生發(fā)展有更深刻的認識。

2.1 OCT特征正是OCT技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是脈絡(luò)膜增強技術(shù)和SS-OCT在臨床上的應(yīng)用，使觀察視網(wǎng)膜外層和脈絡(luò)膜在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用成為可能，彌補了吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)二維平面觀測的不足。除了可以測量不同部位的全層脈絡(luò)膜厚度之外，OCT還有可能實現(xiàn)對脈絡(luò)膜進行分層測量[1,32]。在B掃描上可以顯示脈絡(luò)膜毛細血管和Sattler層的萎縮以及Haller層的血管擴張(低反射的大血管空腔)[27,33]。結(jié)合圖像測量軟件，還可測量脈絡(luò)膜血管管徑[20]。并且，在肥厚型脈絡(luò)膜病變中，脈絡(luò)膜內(nèi)層和外層的血管和基質(zhì)表現(xiàn)不同，內(nèi)層以基質(zhì)腫脹為主，外層以血管擴張為主，因此，有些學(xué)者提出了肥厚脈絡(luò)膜指數(shù)(pachychoroid index)的概念[32]，意指外層脈絡(luò)膜管腔/基質(zhì)面積的比值除以內(nèi)層脈絡(luò)膜管腔/基質(zhì)面積的比值，更能體現(xiàn)肥厚脈絡(luò)膜的特征，并能以此觀察治療后的患眼反應(yīng)[34]。當(dāng)然，OCT對于肥厚型脈絡(luò)膜病變相關(guān)的視網(wǎng)膜改變具有重要的參考價值。CSCR和PCV患者視網(wǎng)膜下液和色素上皮脫離(pigment epithelium detachment,PED)等在OCT中有明確表現(xiàn)[35]；同時還可以觀察外層視網(wǎng)膜和RPE病變，對于肥厚型脈絡(luò)膜病變患者橢圓體帶以及外核層的破壞也有很清晰的展示[36-37]。

而基于C掃描的En-face OCT，特別是SS-OCT，在顯示擴張的肥厚脈絡(luò)膜血管方面更具有優(yōu)勢，而相較于ICGA，其具有無創(chuàng)和快速便捷的優(yōu)點[12]。

2.2 光學(xué)相干斷層掃描血管成像表現(xiàn)光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)技術(shù)的出現(xiàn)對于視網(wǎng)膜血管和脈絡(luò)膜血管疾病的檢查取得了突破性的進展。相對于傳統(tǒng)的血管造影，其對脈絡(luò)膜新生血管的檢出率更高，尤其是位于RPE下的1型新生血管，由于未突破RPE層，使其在傳統(tǒng)的血管造影中不容易顯示，而在OCTA中可以清晰地展示出來[22,38-40]，并可以通過OCTA來評估療效和進行隨訪。同樣，OCTA可以清晰顯示PCV的脈絡(luò)膜分支血管網(wǎng)，對于OCT上表現(xiàn)為雙層征和較大PED的病灶，可以判斷其來源(漿液性亦或新生血管性)。OCTA還可以定量分析脈絡(luò)膜各層血管的密度。研究顯示，在肥厚型脈絡(luò)膜病變的患者脈絡(luò)膜毛細血管密度降低，特別是在擴張的脈絡(luò)膜大血管表層更加明顯[14]；此外，還可以通過計算管腔/整個脈絡(luò)膜以及基質(zhì)/整個脈絡(luò)膜的面積比值來進行定量分析[18]，因此，對于脈絡(luò)膜血管來源的病變具有不可比擬的優(yōu)勢。

2.3 ICGA的價值迄今為止，ICGA能很好地顯示息肉和分支血管網(wǎng)，因此仍然是肥厚型脈絡(luò)膜病變中PCV診斷的金標(biāo)準。同時將PCV分為1型和2型兩種類型，其中1型PCV常伴有增厚的脈絡(luò)膜[41]。另外，對于判斷是否存在1型CNV及其是否存在活動性，ICGA有其重要價值。對于肥厚型脈絡(luò)膜病變患者，ICGA圖像顯示出擴張的脈絡(luò)膜大血管、脈絡(luò)膜高滲透[27]，可以解釋患者視網(wǎng)膜下液可能的來源[42-43]。因此，血管造影目前尚不能被OCT和OCTA取代。

3 肥厚型脈絡(luò)膜病變之間的關(guān)系

肥厚型脈絡(luò)膜病變是一類特殊疾病的總稱，所涵蓋的疾病除了具有脈絡(luò)膜肥厚、Haller層大血管擴張、脈絡(luò)膜毛細血管萎縮和RPE受損的相同特點之外，疾病之間的關(guān)系和轉(zhuǎn)歸也存在一定共性。無并發(fā)癥的脈絡(luò)膜增厚僅表現(xiàn)為脈絡(luò)膜血管擴張及滲透性增強、局灶性或彌漫性脈絡(luò)膜增厚，可以看作肥厚型脈絡(luò)膜病變的最早期表現(xiàn)；如果其合并了RPE的改變，則稱為肥厚型脈絡(luò)膜色素上皮病變[4]。這個時期的患者可以無主觀癥狀，也可以伴有輕度視力下降。而這兩種疾病也常在CSCR患者的對側(cè)眼出現(xiàn)[18,44]。肥厚型脈絡(luò)膜色素上皮病變可能是CSCR的前期表現(xiàn)，可以通過其隆起的RPE出現(xiàn)微破孔或直接由PED發(fā)展為CSCR(3 a發(fā)生CSCR的可能性為17.4%)[45]。絕大多數(shù)肥厚型脈絡(luò)膜色素上皮病變患者在ICGA中表現(xiàn)為脈絡(luò)膜高滲透[44]，并且RPE改變多半發(fā)生在脈絡(luò)膜高滲透邊緣，這個特征與CSCR相同。而CSCR可能是PCV的前驅(qū)病變，或者稱之為“頓挫型”[27,46]，還有部分患者同時伴有PCV和CSCR的病變，可能是疾病發(fā)展的交叉階段[47]。同樣，部分肥厚型脈絡(luò)膜色素上皮病變或慢性CSCR的患眼隨病程進展，出現(xiàn)RPE下1型CNV，即肥厚型脈絡(luò)膜新生血管。肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變在OCT中可以表現(xiàn)為雙層征，而在OCTA中檢出率更高[22]。這種病變與經(jīng)典的濕性AMD的1型CNV表現(xiàn)不同：AMD的1型CNV在ICGA中造影晚期會出現(xiàn)脈絡(luò)膜血管的強熒光斑塊，而在肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變中這種新生血管造影晚期呈弱熒光，并有沖刷效應(yīng)[22,48]。在一定程度上，肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變的末端息肉樣擴張也可能發(fā)展為PCV[21]。當(dāng)然，此類疾病之間的關(guān)系和轉(zhuǎn)歸目前還存在很大爭議，以上僅為依照已有臨床證據(jù)做出的推斷。

4 肥厚型脈絡(luò)膜病變的個性化治療

多種疾病的自然病程和治療效果不盡相同，因此應(yīng)慎重選擇治療方案。無癥狀的脈絡(luò)膜增厚和肥厚型脈絡(luò)膜色素上皮病變無需治療，但需要隨訪，防止發(fā)生進一步損害。目前對于肥厚型脈絡(luò)膜病變的治療焦點和爭論主要集中于肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變和PCV方面。對于前者而言，部分研究證實其眼內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平并不像AMD患者那樣升高[49-50]，同時，基線時測量眼內(nèi)VEGF水平無法預(yù)測抗VEGF的療效，因此肥厚型脈絡(luò)膜病變抗VEGF治療不像其他CNV疾病一樣反應(yīng)良好，換句話說，如果CNV患者抗VEGF治療后出現(xiàn)應(yīng)答不良或無應(yīng)答，需要考慮是否存在肥厚型脈絡(luò)膜病變的可能。然而，相對于AMD患者而言，肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變患者需要再治療的次數(shù)較少，黃斑在較長時間內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)[51-52]。在抗VEGF藥物選擇方面，阿柏西普較雷珠單抗更容易促進黃斑部液體吸收，并且治療后脈絡(luò)膜厚度下降[35,53]。脈絡(luò)膜厚度的變化與肥厚型脈絡(luò)膜新生血管病變的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，但是視力預(yù)后目前大多顯示無差異，因此需要更大范圍和更長期的隨訪。而對于PCV患者，特別是伴脈絡(luò)膜肥厚(臨界點267.5 μm)和(或)肥厚血管、脈絡(luò)膜高通透性[54]時，抗VEGF治療后反應(yīng)差[55-56]，完成負荷期治療(每月1次，連用3個月)后液體不易吸收，更易復(fù)發(fā)，而外層脈絡(luò)膜大血管直徑的變化可能是復(fù)發(fā)的標(biāo)志物[57]。如果聯(lián)合光動力療法治療，脈絡(luò)膜厚度和肥厚血管直徑更容易減少。因此，對于此類伴有肥厚型脈絡(luò)膜的PCV患者，光動力療法或PDT聯(lián)合抗VEGF可能更容易降低脈絡(luò)膜厚度和減少復(fù)發(fā)[58]。

5 小結(jié)

肥厚型脈絡(luò)膜病變是近年提出的一個新的疾病概念，涵蓋多種疾病，隨著研究深入，可能不斷會有新成員加入。理解和掌握其臨床特征、了解疾病轉(zhuǎn)歸以及不同疾病之間的關(guān)系，對于更好地選擇個性化治療策略可能會有幫助。作為獨立的一類疾病，肥厚型脈絡(luò)膜病變出現(xiàn)時間尚短，目前的認識還非常粗淺，發(fā)病機制尚不明了。最近的研究已證實，其基因背景與AMD不同[8,53,59-60]，而理論上亞洲人群更容易出現(xiàn)肥厚脈絡(luò)膜，因此有待于進一步深入探索。