李禾

世界首個人類細胞圖譜近日公布?？茖W家首次從單細胞水平上全面分析了胚胎和成年時期的人體細胞種類，定義了許多之前未知的細胞種類。

細胞是生命的基本單位，近日，浙江大學醫(yī)學院郭國驥團隊公布繪制成功世界首個人類細胞圖譜。發(fā)表在國際期刊《自然》上的這項研究，首次從單細胞水平上全面分析了胚胎和成年時期的人體細胞種類，系統(tǒng)性地繪制了涵蓋八大系統(tǒng)的人類細胞圖譜，建立了70多萬個單細胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，鑒定了人體100多種細胞大類和800多種細胞亞類，研究團隊還搭建了人類細胞藍圖網(wǎng)站。

迄今為止，全球還有哪些關(guān)于人類細胞圖譜的研究計劃？人類細胞圖譜與人類基因組圖譜有關(guān)嗎？繪制人類細胞圖譜面臨哪些挑戰(zhàn)和困難？筆者采訪了相關(guān)專家。

1 用數(shù)字矩陣描述每一個細胞的特征

郭國驥曾介紹，人類細胞圖譜就是人體細胞的數(shù)字化。它用數(shù)字矩陣描述每一個細胞的特征，并對它們進行系統(tǒng)性的分類。郭國驥表示：“我們定義了許多之前未知的細胞種類，還發(fā)現(xiàn)了一些特殊的表達模式。比如多種成人的上皮、內(nèi)皮和基質(zhì)細胞在組織中似乎扮演著免疫細胞的角色。這些非專職的免疫細胞也在兼職干著免疫的活，我們認為成年人非免疫細胞的廣泛免疫激活是人體區(qū)域免疫的一種重要調(diào)節(jié)機制?！?/p>

目前，全球還在進行哪些人類細胞圖譜的研究計劃？溫州醫(yī)科大學基因研究院教授吳金雨在接受記者采訪時表示，全球共有上百個細胞圖譜項目在持續(xù)推進中。從2017年開始，全球開始大規(guī)模相互協(xié)作，我國學者也深入?yún)⑴c，新成果不斷涌現(xiàn)。

比如在2018年，人類發(fā)育細胞圖譜研究取得了進展。許多疾病起源于人體的早期發(fā)育，詳細理解發(fā)育過程是解釋人類健康和疾病的關(guān)鍵。來自英國惠康基金會桑格研究所和英國紐卡斯爾大學的研究人員從處于發(fā)育中的人體組織的25萬多個細胞中，收集基因數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)將顯示哪些基因在細胞中開啟，有助于解釋發(fā)育期間的重要過程。

2 可鑒別疾病有關(guān)異常細胞類型

每個細胞都攜帶有機體的一套基因組，有了基因序列圖譜，研究者就有機會從中找到與各種疾病和表型相關(guān)的“密碼”，加快對疾病發(fā)生、發(fā)展的理解，有助于疾病的診斷和個體化治療。因此，人類基因組計劃有著“生命登月計劃”之稱，其內(nèi)容是破譯人類分布在細胞核中23對染色體上的約30億個堿基和約2萬個基因。

2000年6月，人類基因組草圖的繪制工作完成，并最終繪制了一張類似化學元素周期表的人類基因組精確圖譜。2006年開始，一項被命名為“炎黃計劃”的研究項目在深圳展開，即通過對白、黃、黑三大人種進行大樣本的全基因組測序和序列分析比較，探索人類基因組在不同人群中的多態(tài)性分布和變化規(guī)律。2008年11月，“炎黃計劃”中國人基因組圖譜繪制完成。

“通過這些基因圖譜發(fā)現(xiàn)，不同人的基因組序列是高度相似的。針對同一個人，不同位置來源的細胞的基因組序列則相似度更高，有時還會完全一樣或存在為數(shù)不多的序列差異?！眳墙鹩暾f，通過描繪人類細胞圖譜，能揭示每一個細胞在特定時空的基因表達狀態(tài)，也許在未來，臨床醫(yī)生就可以從中鑒別異常的細胞類型和起源等，實現(xiàn)對各種疾病更早的診斷。

3 單細胞測序技術(shù)是繪制圖譜的關(guān)鍵

吳金雨告訴筆者，人類細胞圖譜的成功繪制，依靠的核心技術(shù)是單細胞測序技術(shù)。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)是近年來迅速發(fā)展的生命科學前沿技術(shù)，是把轉(zhuǎn)錄組測序應(yīng)用到單個細胞層面，從而識別細胞的類型、功能，特定細胞狀態(tài)的變化，在單細胞水平揭示細胞各個基因表達狀態(tài)，反映細胞間的異質(zhì)性。

吳金雨說，從目前情況看，單細胞測序技術(shù)還面臨一些問題。首先，比如一滴血，就有百萬級別數(shù)量的細胞。對于器官組織，各種細胞都是緊密結(jié)合在一起的，如何把這些細胞一個一個單獨分離出來又不造成大的細胞損耗是第一個難題。其次，這么多的細胞每一個都需要被高深度測序，費用非常高。再次，如何高效挖掘高通量測序產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，又是一個非常大的挑戰(zhàn)。

單細胞測序技術(shù)在腫瘤、發(fā)育生物學、微生物學、神經(jīng)科學等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，其應(yīng)用價值可以通過渦蟲這個有意思的例子來展現(xiàn)。渦蟲是一種比蘋果種子還小的生物，雖然小，它卻有一項令其它動物都羨慕的能力。如果把一條渦蟲切成若干段，每一段都會重新生長成一條完整的渦蟲。吳金雨說，就如渦蟲Nb2細胞類型這樣重大的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在說這些發(fā)現(xiàn)可用于治療、器官再生、重建人體部分還為時過早，“但發(fā)現(xiàn)自然再生的機制是一個好的開始”。利用單細胞測序技術(shù)繪制細胞圖譜，或能幫助我們打開人類生老病死的“黑匣子”，引領(lǐng)眾多可用于臨床的重大發(fā)現(xiàn)。