歐陽皓，薛倩，王晶桐

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）指胃內(nèi)容物反流入食管，或者口腔（包括喉）、肺，并引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一種疾病。GERD在西方國家發(fā)病率很高，流行病學調查結果顯示15%～19.9%的人群存在不同程度的GERD癥狀［1］。國內(nèi)文獻報道GERD的發(fā)病率約為12.5%［2］。GERD的典型癥狀是胃灼熱和反酸，此外還有多種食管外癥狀，包括咳嗽、聲音嘶啞、哮喘、咽部異物感、吞咽不適等［3］。研究發(fā)現(xiàn)，難治性GERD（rGERD）較普通GERD，食管外癥狀發(fā)生率高，且常合并焦慮抑郁［4］。有文獻報道40%～60%的GERD患者合并焦慮抑郁［5-6］。NOBUYUKI等［7］認為焦慮抑郁是rGERD對質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）反應差的重要原因。文獻報道GERD不同程度影響患者的生活質量，伴有焦慮抑郁的GERD患者生活質量評分下降更明顯［8］。然而，關于食管外癥狀對GERD患者癥狀、焦慮抑郁、生活質量及治療影響的相關報道較少。本研究主要以調查問卷形式，通過分析伴食管外癥狀GERD患者的臨床特點，以及與不伴食管外癥狀GERD患者比較，探討食管外癥狀在GERD中所起的作用，及對生活質量的影響。并在GERD患者經(jīng)PPI規(guī)律治療8周后進行隨訪，評價食管癥狀、食管外癥狀及焦慮抑郁好轉情況，分析食管外癥狀對于GERD癥狀緩解及生活質量改善的影響。探討食管外癥狀是否為GERD患者對藥物反應差的危險因素，為GERD患者癥狀治療與生活質量提高提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2018年1—12月，選擇在北京大學人民醫(yī)院、北京大學首鋼醫(yī)院、石景山金頂街社區(qū)衛(wèi)生服務中心、古城社區(qū)衛(wèi)生服務中心門診及住院患者共937例為研究對象。其中GERD組579例，對照組358例。GERD診斷標準：有典型胃灼熱、反流等癥狀，癥狀持續(xù)1個月以上，平均每周≥3次；胃鏡檢查有食管炎表現(xiàn)者；如胃鏡檢查無食管黏膜破損，但24 h pH監(jiān)測陽性或胃食管反流病診斷問卷（GerdQ）≥8分者［9］。納入標準：符合GERD診斷標準。排除標準：（1）有食管狹窄、食管及胃腸道腫瘤；（2）有胃部分及全切術史；（3）近期有明確消化道出血；（4）嚴重心、肺、肝、腎功能不全；（5）嚴重內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；（6）長期口服激素、免疫抑制劑；（7）孕婦、18歲以下者。對照組：無GERD的典型癥狀及食管外癥狀，GerdQ＜8分，內(nèi)鏡檢查為慢性非萎縮性胃炎的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 問卷調查 問卷內(nèi)容：（1）一般人口學資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體質量、體質指數(shù)（BMI）、文化程度、吸煙史、飲酒史、GERD亞型〔包括非糜爛性胃食管反流?。∟ERD）和反流性食管炎（RE）〕。（2）GerdQ量表及癥狀評分?；颊呋貞涍^去7 d中的癥狀：①陽性癥狀（胃灼熱、反流）發(fā)作頻率，0、1、2～3、4～7 d 分別計為 0、1、2、3 分，最高得分6分；②陰性癥狀（上腹痛、惡心）發(fā)作頻率，0、1、2～3、4～7 d分別計為3、2、1、0分，最高得分 6分。③陽性影響，胃灼熱和反流影響夜間睡眠的頻率、額外服藥頻率0、1、2～3、4～7 d分別計為0、1、2、3分。將上述3種癥狀發(fā)作頻率得分相加總和即為該患者GerdQ得分，GerdQ≥8分定義為陽性［10］。（3）食管外癥狀評分（Reflux Symptom Index，RSI）：讓患者回憶是否伴有咽部異物感、清嗓、慢性咳嗽、聲音嘶啞、吞咽不適、哮喘等，每個癥狀按嚴重程度從無癥狀（0分）到癥狀最嚴重（5分）6個等級進行評分，當RSI＞13分定義為陽性［11］。（4）焦慮評分：采用焦慮自評量表系統(tǒng)（SAS），≥50分診斷為焦慮狀態(tài)；抑郁評分：采用抑郁自評量表系統(tǒng)（SDS），≥50分診斷為抑郁狀態(tài)［12］。（5）生活質量評分：采用中文版生活質量量表（SF-36）［13］，評價最近4周的情況，包括生理功能（PF）、生理職能（RP）、情感職能（RE）、活力（VT）、精神健康（MH）、社會功能（SF）、軀體疼痛（BP）、總體健康（GH）8個維度，得分越高，表明生活質量越好。本次調查共發(fā)放問卷1 013份，回收有效問卷937份，有效回收率92.5%，其中北京大學人民醫(yī)院197份、北京大學首鋼醫(yī)院457份、社區(qū)衛(wèi)生服務機構283份。

1.2.2 治療方法 雙倍標準劑量PPI治療8周。即奧美拉唑20 mg/次，2次 /d，泮托拉唑 40 mg/次，2次 /d，雷貝拉唑10 mg/次，2 次 /d，艾司奧美拉唑 20 mg/次，2 次 /d。

1.2.3 療效評價方法 （1）癥狀治療有效評價標準：GerdQ評分較治療前減少≥50%且RSI評分較治療前減少≥50%［14-15］。（2）焦慮抑郁治療有效標準：治療前被定義為焦慮或抑郁的患者，治療后SAS或SDS計分較治療前減少≥50%，定義為有效［16］。

1.2.4 治療8周后隨訪 隨訪對象：診斷為GERD的患者，共579例。失訪45例，失訪率7.9%。剔除35例，剔除原因：隨訪期間存在重大疾病、創(chuàng)傷、生活重大變故等影響隨訪質量的因素，未服用PPI類藥物8周自行停藥且治療效果不佳者（治療未達8周，但治療有效，為有效問卷）。隨訪方式為：面對面問卷、電話、網(wǎng)絡電子問卷隨訪。

1.2.5 質量控制 問卷選用國內(nèi)外公認的標準問卷，所有病例根據(jù)納入標準及排除標準篩選后，均由研究組通過面對面詢問、電話、電子問卷等方式完成并隨訪。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料采用（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；同組治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。GERD患者治療效果的影響因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。三組計數(shù)資料組間兩兩比較調整檢驗水準為P＜0.016 7，四組計數(shù)資料組間兩兩比較調整檢驗水準為P＜0.008 3。

2 結果

2.1 各組患者的基本情況和合并焦慮抑郁情況 對照組358例；GERD組579例，其中伴食管外癥狀組265例，不伴食管外癥狀組314例。三組患者的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。三組GerdQ評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組患者合并焦慮抑郁情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中不伴食管外癥狀GERD組和伴食管外癥狀GERD組焦慮抑郁發(fā)生率高于對照組，伴食管外癥狀GERD組焦慮抑郁發(fā)生率高于不伴食管外癥狀GERD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.016 7，見表1）。

2.2 不同年齡GERD患者焦慮抑郁發(fā)生率比較 將GERD進行年齡分層：青年組（18～40歲）；中年組（41～60歲）；老年組（60歲以上）。老年組GERD患者焦慮抑郁的發(fā)生率高于中年組及青年組GERD患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.016 7，見表2）。

2.3 不同情況患者生活質量評分比較 不伴食管外癥狀組無焦慮抑郁組、不伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組、伴食管外癥狀無焦慮抑郁組、伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組SF-36各維度評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組的各維度評分均低于對照組，除PF維度外的其他維度評分均低于不伴食管外癥狀無焦慮抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不同情況患者治療8周后療效比較 （1）癥狀治療有效率：不伴食管外癥狀組無焦慮抑郁組、不伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組、伴食管外癥狀無焦慮抑郁組、伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組的癥狀治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中不伴食管外癥狀無焦慮抑郁組的癥狀治療有效率高于其他三組，伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組的癥狀有效率低于其他三組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.008 3）。（2）焦慮抑郁治療有效率：不伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組的焦慮抑郁治療有效率高于伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 治療前后不同情況GERD患者的SF-36評分比較 治療前和治療后，不伴食管外癥狀無焦慮抑郁組、伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組、伴食管外癥狀無焦慮抑郁組、伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組完成隨訪者的SF-36各維度評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，不伴食管外癥狀無焦慮抑郁組RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH維度評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組RP、BP、GH、RE、MH維度評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；伴食管外癥狀無焦慮抑郁組RP、BP、GH、VT、SF、MH維度評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；伴食管外癥狀合并焦慮抑郁組BP、RE、MH維度評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表1 對照組、伴或不伴食管外癥狀GERD組基本情況和焦慮抑郁發(fā)生率的比較Table 1 Comparison of basic conditions and incidence of anxiety and depression in control group，GERD group with or without extra-esophageal symptoms

表2 不同年齡段GERD患者焦慮抑郁發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Anxiety and depression status of GERD patients with different ages

表4 伴或不伴食管外癥狀、是否發(fā)生焦慮抑郁患者治療有效率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of treatment efficiency among patients with or without extraesophageal symptoms and whether having anxiety and depression

表3 伴或不伴食管外癥狀、是否發(fā)生焦慮抑郁患者SF-36評分比較（x±s，分）Table 3 Comparison of SF-36 scores among patients with or without extraesophageal symptoms and whether having anxiety and depression

2.6 GERD患者治療效果的影響因素分析

2.6.1 不同特征GERD患者癥狀治療有效率比較 不同BMI、GERD亞型、合并焦慮抑郁情況、是否伴食管外癥狀患者的癥狀治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表6）。

2.6.2 GERD患者治療效果影響因素的多因素Logistic回歸分析 以治療是否有效為因變量（賦值：無效=0，有效=1），以納入單因素分析的所有變量為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示：BMI、GERD亞型、是否合并焦慮抑郁、伴/不伴食管外癥狀是GERD患者治療效果的影響因素（P＜0.05，見表7）。

3 討論

食管外癥狀是GERD除反酸、胃灼熱等食管癥狀以外的另一大癥候群。主要表現(xiàn)為反流性喉炎綜合征、反流性哮喘綜合征、反流性咳嗽綜合征及反流性牙侵蝕癥。10%～15%的耳鼻喉科門診患者和50%的具有嗓音問題的患者被認為是GERD食管外癥狀［17］，耳鼻喉常規(guī)治療效果常不理想，且在一定程度上影響了患者的情緒及生活質量［18］。

本研究顯示，伴食管外癥狀GERD患者的焦慮抑郁發(fā)生率較不伴食管外癥狀GERD患者明顯升高（42.6%比33.1%），與文獻報道相符［19］。這可能是食管癥狀和多種食管外癥狀的同時存在，造成了患者更多的不適，增加了患者的心理負擔。且伴有食管外癥狀的GERD患者曾在呼吸科、耳鼻喉等科室反復就診，治療效果不理想，從而使患者對治療逐漸喪失信心，增加了患者對疾病的恐懼。文獻報道，伴食管外癥狀GERD患者在醫(yī)療上的花費明顯高于不伴食管外癥狀GERD患者［20］。還有文獻報道，伴食管外癥狀GERD明顯增加了患者的護理經(jīng)濟負擔［21］。由此可見，食管外癥狀增加GERD患者經(jīng)濟負擔的同時，也增加了患者精神負擔，從而加重了患者的焦慮抑郁情緒。

表6 不同特征GERD患者癥狀治療有效率比較〔n（%）〕Table 6 The effective rate of symptom treatment in patients with different characteristics of GERD was compared

表5 治療前后不同情況GERD患者SF-36評分比較（x±s，分）Table 5 Comparison of SF-36 scores of GERD patients before and after treatment

表7 GERD患者治療效果的多因素Logistic回歸分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of treatment outcome in GERD patients

本研究在GERD患者年齡分層中發(fā)現(xiàn)，老年患者焦慮抑郁患病率高于其他年齡段，與文獻報道相符［22］。老年人本身就是焦慮抑郁的高發(fā)人群，這可能與慢性病、身體的衰弱、社交活動減少、生活單一等因素有關。GERD的食管癥狀及食管外癥狀同時存在，且反復發(fā)作，經(jīng)久不愈，增加了老年人對該疾病的恐懼，從而增加了焦慮抑郁的發(fā)生。聆聽老年GERD患者的各種主訴，關注其主訴及其心理的訴求，給予針對性的藥物，并指導其進行必要的心理治療，可能對患者的軀體癥狀和心理癥狀的緩解有利。

生活質量方面，本研究發(fā)現(xiàn)，伴食管外癥狀合并焦慮抑郁GERD患者SF-36評分除RE維度外較其他各組GERD患者明顯下降，提示食管外癥狀可能直接影響了患者的生活質量。由于這些癥狀的存在加重了患者的不適感，如胃食管反流性咳嗽多發(fā)生在白天、直立位，影響了患者正常的學習和工作，夜間的咳嗽影響患者的睡眠質量；哮喘樣癥狀造成患者憋氣和呼吸困難，甚至瀕死感；咽喉部癥狀使患者持續(xù)咽喉部疼痛或不適，造成聲音嘶啞、發(fā)聲障礙，并影響進食及吞咽等。這些癥狀均降低了患者的生活質量。伴食管外癥狀GERD患者的焦慮抑郁發(fā)生率較不伴食管外癥狀GERD更高，從而生活質量下降更明顯。另外，大多數(shù)伴食管外癥狀GERD患者的首診科室并不是消化科，可能在耳鼻喉、呼吸科、心血管內(nèi)科、胸外科等科室多方診治，耗費了患者大量的時間、精力及金錢，但治療效果卻不理想，這些因素也在一定程度上影響了患者的生活質量。雖然PPI是治療GERD食管外癥狀的首選藥物，但仍有許多食管外癥狀對PPI反應較差，治療效果不理想。有文獻報道，PPI治療喉咽反流的療程比單純GERD長，療效卻比單純GERD差［23］。軀體的不適不能有效緩解，癥狀遷延不愈，以及經(jīng)濟負擔的不斷加重，也增加了患者的思想負擔，從而降低了患者的生活質量。但也有文獻報道是典型癥狀而不是食管外癥狀影響了患者的生活質量［24］。這可能受到調查人群的環(huán)境、共病、癥狀的嚴重程度等因素的影響。

GERD為慢性復發(fā)性疾病，rGERD成為近年來本領域研究的重點。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識》［25］將rGERD定義為：經(jīng)標準劑量PPI治療8周后，GERD癥狀僅部分緩解或完全不緩解。有研究表明，rGERD占GERD的30%～40%［26-27］。一項國內(nèi)的研究顯示，用埃索美拉唑治療至少6個月的NERD患者，其rGERD發(fā)生率為37.9%［28］，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)合并腸易激綜合征（IBS）、焦慮抑郁是PPI抵抗的危險因素［27-28］。越來越多的研究表明，精神因素在rGERD的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用［29-30］。然而，國內(nèi)外鮮有文獻報道食管外癥狀在rGERD中所扮演的角色。食管外癥狀的多樣性、頑固性在許多國內(nèi)外文獻均有報道，這些食管外癥狀同時引起了較高的焦慮抑郁發(fā)生率［31］。但關于食管外癥狀對治療的影響鮮有報道。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴有食管外癥狀且合并焦慮抑郁的GERD患者癥狀緩解率、焦慮抑郁好轉率及生活質量好轉程度均較不伴食管外癥狀合并焦慮抑郁GERD患者差。這可能是由于伴食管外癥狀GERD患者較單純GERD患者有更多的不適感，而大多數(shù)食管外癥狀對PPI治療不敏感，因此其癥狀緩解率較差。且伴食管外癥狀GERD患者有更高的焦慮抑郁發(fā)生率，由于其癥狀緩解不理想，其焦慮抑郁緩解率可能也由此下降。因此，可以認為，食管外癥狀降低了GERD患者常規(guī)治療的療效。

本研究通過分析影響GERD治療效果的因素發(fā)現(xiàn)，低體質量、NERD、合并焦慮抑郁、合并食管外癥狀為PPI治療效果不理想的危險因素，與文獻報道基本相符［27］。本研究發(fā)現(xiàn)，食管外癥狀加重患者焦慮抑郁情緒的發(fā)生，降低生活質量，并影響治療效果。

綜上所述，伴食管外癥狀GERD浪費了大量的醫(yī)療資源，也增加了GERD患者的心理負擔，降低了患者的生活質量。焦慮抑郁和食管外癥狀，均影響了GERD常規(guī)藥物治療的效果。因此，對于GERD患者，尤其是老年人，重視其食管外癥狀，關注其焦慮抑郁情緒，對其進行個體化的綜合治療，可能對rGERD患者的癥狀緩解，生活質量的提高有所幫助。本研究仍存在一定的局限性：由于收集4家不同級別醫(yī)療機構的患者，所用PPI藥物品種不同，在治療效果方面可能存在差異；未對患者IBS等功能性疾病進行調查，由于該類疾病對患者情緒及生活質量的影響未予考慮，可能對部分問卷的質量有一定的影響。

作者貢獻：歐陽皓負責文章的構思與設計，文獻收集、整理，論文撰寫；薛倩負責論文的修訂；王晶桐負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。