丁立群，劉超，范潔，張進(jìn)，張曦，高田，劉銳，郭嘉

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的發(fā)病率明顯升高，約占癥狀性心力衰竭患者的50%，其死亡率與射血分?jǐn)?shù)降低患者相差無幾［1-2］。射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的主要臨床表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)的不耐受，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降［3］。然而到目前為止，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者沒有明確有效的藥物治療方案［4］。因此，臨床上迫切需要尋找一種有效的治療方案來改善這類患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量。硝酸鹽類藥物被廣泛應(yīng)用于改善心力衰竭患者的癥狀，但其對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的療效存在爭(zhēng)議［5-6］，故本研究擬探討單硝酸異山梨酯是否能改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力，提高這類患者的生活質(zhì)量，以期為臨床上治療射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016-09-01至2018-04-30在云南省第一人民醫(yī)院住院治療的92例慢性心力衰竭患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）紐約心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）Ⅱ～Ⅲ級(jí)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)月內(nèi)的心肌梗死、急性心肌炎、梗阻性肥厚型心肌病、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、未控制的高血壓、嚴(yán)重肺部疾病及以往對(duì)硝酸酯類藥物有副反應(yīng)或目前正服用硝酸酯類藥物。本研究為前瞻性研究，按年齡、性別和心功能一致的原則進(jìn)行配對(duì)，隨機(jī)分為對(duì)照組46例和單硝酸異山梨酯組46例。本研究獲得云南省第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在了解本研究?jī)?nèi)容的情況下，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組入組后繼續(xù)服用原有藥物。單硝酸異山梨酯組患者入組后在已用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑藥物治療的基礎(chǔ)上每日清晨加服單硝酸異山梨酯緩釋片30 mg，持續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的基本信息，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、血壓、合并癥、藥物服用情況等。所有患者在入組前及4周隨訪期結(jié)束時(shí)行癥狀限制性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、6 min步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量評(píng)估及NT-proBNP檢查。

1.3.1 運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)估 采用6 min步行試驗(yàn)和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力。參照2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定的《6 min步行試驗(yàn)指南》［7］，選擇一段約30 m長(zhǎng)的無人干擾的病房走廊作為受試場(chǎng)所，標(biāo)定起點(diǎn)和折返點(diǎn)，準(zhǔn)備必要的醫(yī)療監(jiān)測(cè)設(shè)備。試驗(yàn)前囑患者著合適衣物和鞋子，測(cè)試前2 h內(nèi)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。測(cè)試開始時(shí)囑患者在走廊上以盡可能快的速度行走，測(cè)試過程中每隔1 min給予患者一些鼓勵(lì)性話語(yǔ)，如“您走得很好”或“繼續(xù)加油”，并時(shí)刻觀察患者的癥狀表現(xiàn)，若患者體力難支可暫時(shí)休息或終止試驗(yàn)。所有患者均進(jìn)行2次步行試驗(yàn)，取2次測(cè)試中的較高值納入研究分析。兩次步行測(cè)試間隔1 h。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)采用瑞士席勒公司生產(chǎn)的心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試系統(tǒng)（SCHILLER-CS200），運(yùn)動(dòng)器械為功率自行車，采用遞增功率運(yùn)動(dòng)方案，在醫(yī)師的監(jiān)督下進(jìn)行癥狀限制性最大量心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，鼓勵(lì)患者運(yùn)動(dòng)到呼吸交換率（RER）＞1.05。觀察指標(biāo)：峰值氧耗量（peak VO2）、無氧閾氧耗量（VO2AT）、最大運(yùn)動(dòng)功率及最大運(yùn)動(dòng)時(shí)間。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)估 采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷（MLWHFQ）進(jìn)行評(píng)估［8］。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖 入組前采用PHILIPS-EPZQ-7C超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)并計(jì)算舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄魉俣扰c舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度比（E/e'）、左心房容積指數(shù)（LAVI）、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI），采用simpson法測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.4 其他檢查 入組前采用美國(guó)雅培公司Ci16200全自動(dòng)生化免疫一體機(jī)化驗(yàn)肝腎功能和血糖，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組間治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和單硝酸異山梨酯組臨床資料比較 單硝酸異山梨酯組及對(duì)照組原本各有46例患者，但由于單硝酸異山梨酯組有5例患者在服用單硝酸異山梨酯1周內(nèi)有不能耐受的頭疼，故退出該組。兩組性別、年齡、BMI、心率、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、NYHA分級(jí)、E/e'、LAVI、LVMI、LVEF、合并疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、冠心?。┘八幬锸褂茫ɡ騽?、鈣離子拮抗劑）情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組治療前后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、6min步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量評(píng)分及NT-proBNP比較 治療前后，對(duì)照組和單硝酸異山梨酯組Peak VO2、VO2AT、最大運(yùn)動(dòng)功率、最大運(yùn)動(dòng)時(shí)間、6 min步行距離、MLWHFQ評(píng)分及NT-proBNP組內(nèi)和組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是在休息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下左心室舒張功能下降，左心室充盈壓升高，室壁張力高，導(dǎo)致肺淤血［9］。而廣泛使用的硝酸酯藥物能擴(kuò)張靜脈，較大劑量時(shí)擴(kuò)張肺動(dòng)脈及外周阻力血管，減少心臟的前后負(fù)荷［10］。另外，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者合并冠心病者較多，硝酸酯類藥物可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心內(nèi)膜下心肌供血，使這類患者進(jìn)一步獲益。硝酸酯類藥物擴(kuò)血管的機(jī)制是通過釋放一氧化氮（NO）刺激鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)一磷酸鳥苷（cGMP）增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。近年來研究表明，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者NO-cGMP信號(hào)系統(tǒng)功能下降［11］，并且與患者癥狀的嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)耐力下降相關(guān)［12］。因此，通過硝酸酯類藥物治療補(bǔ)充外源性NO理應(yīng)能改善左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的癥狀。故本研究探討左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者每日服用30 mg單硝酸異山梨酯緩釋片是否能改善運(yùn)動(dòng)耐力，提高生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示單硝酸異山梨酯組并沒有改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的Peak VO2、VO2AT、最大運(yùn)動(dòng)功率及最大運(yùn)動(dòng)時(shí)間，亦沒有增加6 min步行距離，沒有提高這類患者的運(yùn)動(dòng)耐力，同時(shí)MLWHFQ無明顯下降，說明這類患者的生活質(zhì)量并沒有提高。這與國(guó)外的研究結(jié)果類似。REDFIELD等［6］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、交叉對(duì)照研究，入組了110例左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者。該研究結(jié)果顯示，單硝酸異山梨酯組患者每日活動(dòng)總量較對(duì)照組減少，并且表現(xiàn)為劑量依賴性運(yùn)動(dòng)耐力下降。單硝酸異山梨酯組與對(duì)照組比較，6 min步行距離、生活質(zhì)量評(píng)分及NT-proBNP水平無明顯差異。國(guó)外的另一項(xiàng)沒有經(jīng)過篩選的射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的大樣本研究觀察了19 047例患者，其中17%使用硝酸酯治療，但硝酸酯治療沒有改善這些患者的全因死亡率和心力衰竭住院率［13］。硝酸酯類藥物未能改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，可能與其獨(dú)特的病理生理特點(diǎn)有關(guān)。研究表明，與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者相比，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者對(duì)心臟前后負(fù)荷降低的反應(yīng)表現(xiàn)為每搏量增加得更少，而收縮期左心室壓力下降更多［14］。這說明射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者每搏量更易受心臟前負(fù)荷的影響，每搏量?jī)?chǔ)備功能的下降帶來了運(yùn)動(dòng)耐力的下降，減弱了硝酸酯擴(kuò)血管治療帶來的益處。另外，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者老年人多，合并癥多，多種用藥，藥物之間不利的相互作用可能也減弱了硝酸酯類藥物的有益作用［15］。長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物，可能會(huì)引起硝酸酯生物轉(zhuǎn)化減弱，活性氧增加，鳥苷酸環(huán)化酶對(duì)NO的敏感性降低，磷酸二酯酶活性增加等，導(dǎo)致硝酸酯耐藥性的產(chǎn)生，使硝酸酯擴(kuò)血管的作用降低，減少患者獲益［16］。近年來一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)，無機(jī)硝酸鹽的運(yùn)用可以改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的紊亂［17］，提高這類患者的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和生活質(zhì)量［18］。其機(jī)制是機(jī)體缺氧和酸中毒能提高亞硝酸鹽降解成有活性NO，不依賴于傳統(tǒng)的NO合成途徑，這為射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的治療提供了一個(gè)新的研究方向。

表1 對(duì)照組和單硝酸異山梨酯組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between control group and isosorbide mononitrate group

本研究之所以選用30 mg/d相對(duì)較低劑量的單硝酸異山梨酯治療主要是因?yàn)閱蜗跛岙惿嚼骢サ哪退幮允莿┝恳蕾囆?，另外有研究表明射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者對(duì)擴(kuò)血管藥物的耐受性要低于射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者，更易發(fā)生癥狀性低血壓［14，19］。

本研究采用6 min步行試驗(yàn)和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)來評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)芸陀^定量評(píng)價(jià)心臟的儲(chǔ)備功能和運(yùn)動(dòng)耐力。Peak VO2指最大癥狀限制性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中所測(cè)得的最大耗氧量，而VO2AT指當(dāng)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加到一定量后，組織對(duì)氧的需求超過循環(huán)所能提供的供氧量，標(biāo)志著無氧代謝的開始。由于VO2AT所代表的是亞極量運(yùn)動(dòng)負(fù)荷，不受患者主觀因素的影響，因此把VO2AT和Peak VO2結(jié)合在一起判斷慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力是科學(xué)合理的［20］。本研究的局限性是單中心研究，且樣本量較小，一定程度上可能影響統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能。因此，本研究結(jié)論尚需多中心、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)每日服用單硝酸異山梨酯30 mg未能改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量，但這一結(jié)論尚需多中心、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：丁立群負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)的查閱，研究的可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，論文撰寫與修訂；劉超進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的檢查和數(shù)據(jù)收集整理；范潔負(fù)責(zé)質(zhì)量控制和審校；張進(jìn)、張曦、高田、劉銳、郭嘉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集整理和患者的隨訪。

本文無利益沖突。