劉 嘉， 黃 華

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

肌肉減少癥是一組多種病因?qū)е碌囊赃M(jìn)行性、廣泛性骨骼肌質(zhì)量和力量下降，并由此導(dǎo)致體能及生活質(zhì)量下降，病死率增加為特征的臨床綜合征[1]，1989年由美國(guó)學(xué)者Irwin Rosenberg首先提出，早期主要以老年人群為研究對(duì)象，隨著研究的不斷進(jìn)展，一些慢性疾病(如肝硬化、惡性腫瘤、糖尿病等)導(dǎo)致的肌肉減少癥也逐漸受到關(guān)注。目前，越來越多的研究證實(shí)，肌肉減少癥(以下簡(jiǎn)稱肌少癥)是營(yíng)養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)形式，且相比于營(yíng)養(yǎng)評(píng)估存在的較多主觀因素，肌肉質(zhì)量是可以客觀定量的，因此肌少癥已成為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的重要指標(biāo)，甚至有時(shí)已經(jīng)將其視為營(yíng)養(yǎng)不良的同義詞。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，健康人群從50歲開始肌肉質(zhì)量每年以1%的速率丟失，到70歲后增加至1.5%，然而，在肝硬化患者中觀察到兩倍以上的肌肉丟失率，且丟失率大于3%時(shí)病死率顯著增加。最近一項(xiàng)Meta分析[3]指出，肌少癥的存在與肝硬化預(yù)后不良和并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，且相比于歐洲患者，亞洲肝硬化患者合并肌少癥的病死率更高，早期評(píng)估肝硬化患者的肌肉質(zhì)量，盡早采取合理的治療方案可改善患者預(yù)后。

1 肌肉減少癥的流行病學(xué)概述

由于目前對(duì)于肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)，且存在地區(qū)、種族、生活方式等差異，肌少癥的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果存在較大差異。有文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，肝硬化肌少癥的發(fā)生率為20%～70%，其中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)生率最低(22%)，而酒精性肝硬化患者高達(dá)80%。有學(xué)者[6]對(duì)104例肝硬化患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)32%的代償期患者和54%的失代償期患者存在肌少癥。美國(guó)一項(xiàng)多中心研究[7]納入396例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)50%的男性和33%的女性出現(xiàn)肌肉減少。加拿大一項(xiàng)回顧性研究[8]納入142例等待肝移植患者，觀察到肌少癥的發(fā)生率為51%，其中男性高于女性 (54% vs 21%)，且發(fā)生率與Child-Pugh分級(jí)相關(guān)(A、B和C級(jí)分別為10%、34%和54%)，該研究還發(fā)現(xiàn)，男性患者肌少癥的發(fā)生率隨著肝病的進(jìn)展而增加。在亞洲，關(guān)于肝硬化肌少癥發(fā)生率的數(shù)據(jù)有限，日本學(xué)者[9]對(duì)807例慢性肝病患者進(jìn)行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)慢性肝炎、肝硬化Child-Pugh A級(jí)和Child-Pugh B/C級(jí)患者中肌少癥的發(fā)生率為4%、5%和17%。

2 肌肉減少癥對(duì)肝硬化及其預(yù)后的影響

肌少癥增加肝硬化感染及肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10],對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響，且有研究[11]發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)如終末期肝病模型(MELD)及Child-Pugh分級(jí)不能有效預(yù)測(cè)合并嚴(yán)重肌少癥患者的預(yù)后，因此，已有學(xué)者[12]將肌少癥納入MELD評(píng)分，即MELD-肌少癥模型，對(duì)病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著提升。在一項(xiàng)回顧性研究中，Jeong等[13]發(fā)現(xiàn)肌少癥的存在及肌肉消耗速率與肝硬化患者的長(zhǎng)期病死率有關(guān)；一項(xiàng)Meta分析[14]結(jié)果顯示，肌少癥與NAFLD患者脂肪性肝炎及進(jìn)展性肝纖維化有關(guān)；此外，在肝硬化合并肝細(xì)胞癌的患者中，肌少癥組治療后復(fù)發(fā)率升高。對(duì)于接受肝移植的患者，合并肌少癥導(dǎo)致移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加，生存率下降，移植后住院時(shí)間、ICU停留時(shí)間、感染風(fēng)險(xiǎn)均增加[15]。

3 肝硬化肌少癥的發(fā)生機(jī)制

3.1 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏及代謝異常 骨骼肌是儲(chǔ)存蛋白質(zhì)的主要場(chǎng)所，肌肉組織蛋白質(zhì)的合成是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)參與，肝硬化時(shí)，肝臟合成功能下降，消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退及相關(guān)并發(fā)癥如門靜脈高壓、胃腸道淤血、腸道菌群紊亂等導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成、吸收障礙。Johnson等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者在饑餓早期就表現(xiàn)為氨基酸分解代謝，此外糖異生作用增強(qiáng)、靜息能量消耗增加等代謝紊亂導(dǎo)致大量支鏈氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)被消耗，而BCAA是骨骼肌組織的優(yōu)先能量來源，其減少會(huì)加重肌肉破壞。Morrison等[17]利用標(biāo)記的亮氨酸測(cè)定肝硬化患者全身蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者蛋白質(zhì)合成能力下降，并推測(cè)肌肉消耗的主要原因是肌肉蛋白質(zhì)合成減少。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化大鼠表現(xiàn)出肌肉特異性結(jié)構(gòu)蛋白的水解增加。Notch信號(hào)通路在骨骼肌生長(zhǎng)和發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]已證實(shí)維生素D缺乏可下調(diào) Notch 通路導(dǎo)致大鼠骨骼肌萎縮，而大部分肝硬化患者存在維生素D的吸收及合成障礙。

3.2 激素水平異常 骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育受多種激素調(diào)節(jié)，其中最重要的是胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF)-1、肌生長(zhǎng)抑制素(以下簡(jiǎn)稱肌抑素)及睪酮。IGF-1可通過PI3K/Akt途徑編碼雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)介導(dǎo)骨骼肌蛋白質(zhì)合成增加和肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖[20]。肌抑素是多效性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b家族的一員，可抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化為新的肌纖維，是骨骼肌生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。Khoshnood等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者IGF-1生成減少，其水平與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[22]發(fā)現(xiàn)，IGF-1在體內(nèi)外均可顯著抑制肌抑素mRNA表達(dá)，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)。有學(xué)者[23]對(duì)肝硬化患者進(jìn)行肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)其骨骼肌肌抑素受體表達(dá)增加，且血漿肌抑素水平較健康對(duì)照組增加4倍。Morine等[24]研究表明，阻斷肌抑素信號(hào)傳導(dǎo)可明顯增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)不良小鼠骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度。

睪酮水平降低與肌少癥發(fā)生有關(guān)，體外研究[25]已經(jīng)觀察到睪酮可以刺激成肌細(xì)胞培養(yǎng)皿中衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂，增加肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量，提高骨骼肌細(xì)胞內(nèi)氨基酸的利用率，增加蛋白質(zhì)合成。此外，睪酮通過增加骨骼肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度促進(jìn)G蛋白相關(guān)受體的激活，有利于骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)[26]。也有研究[27]報(bào)道，睪酮可通過增加IGF-1表達(dá)促進(jìn)骨骼肌生長(zhǎng)，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。Sinclair等[28]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了對(duì)肝硬化合并低血清睪酮患者補(bǔ)充睪酮可以增加肌肉質(zhì)量。

3.3 高氨血癥 氨的產(chǎn)生主要來自氨基酸、嘌呤及腸道微生物代謝，盡管氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞毒性效應(yīng)已得到了較為全面的認(rèn)識(shí)，但其骨骼肌毒性直到最近才被報(bào)道。在肝臟代謝功能中，通過尿素生成來處理氨至關(guān)重要，肝硬化時(shí)肝細(xì)胞功能障礙和門體分流導(dǎo)致血氨升高，高氨血癥導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞線粒體功能受損，骨骼肌細(xì)胞ATP生成減少，導(dǎo)致細(xì)胞能量傳感器磷酸腺苷激活蛋白激酶的激活和mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)受損，影響骨骼肌蛋白質(zhì)合成[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]證實(shí)，高氨血癥介導(dǎo)p65核因子κB(NF-κB)激活使肌抑素表達(dá)增加，從而激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)和自噬介導(dǎo)的蛋白水解。

3.4 腸道菌群 腸道菌群參與氨基酸及多種維生素的的合成，這些產(chǎn)物在肌肉蛋白質(zhì)合成及骨骼肌細(xì)胞代謝中起重要作用[30]。肝硬化時(shí)，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道通透性增加，細(xì)菌代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素及脂多糖通過Toll樣受體(TLR)4識(shí)別，介導(dǎo)炎性細(xì)胞釋放TNFα和IL-6，使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，并使UPP活性增加，導(dǎo)致肌肉蛋白水解[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[32]表明，慢性炎癥小鼠骨骼肌細(xì)胞線粒體嚴(yán)重?fù)p傷及自噬增加，但目前慢性炎癥導(dǎo)致線粒體損傷的機(jī)制尚不清除，可能與炎性細(xì)胞在循環(huán)中釋放的細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮等炎性物質(zhì)相關(guān)。此外，腸道菌群的一個(gè)重要作用是代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)。目前研究[33]已表明，SCFA能夠促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞ATP生成，增加骨骼肌蛋白質(zhì)合成、葡萄糖攝取及肌肉脂質(zhì)周轉(zhuǎn)，降低胰島素抵抗。Yan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠血清IGF-1減少及骨骼肌質(zhì)量下降，補(bǔ)充SCFA可使IGF-1和骨骼肌質(zhì)量恢復(fù)到正常水平，表明腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA可能是血清IGF-1調(diào)節(jié)的一種重要機(jī)制。

3.5 UPP和自噬的激活 UPP是肌肉蛋白質(zhì)水解的主要途徑，主要通過泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)，再由26S蛋白酶體降解標(biāo)記過的蛋白質(zhì)。目前研究[35]表明，炎癥因子(特別是TNFα和IL-6)及高氨血癥能激活UPP，增加蛋白分解，與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)。自噬是一種程序性細(xì)胞死亡途徑，通過細(xì)胞應(yīng)激和介導(dǎo)錯(cuò)誤折疊蛋白及受損細(xì)胞器的降解，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。乙醇、炎癥因子及高氨血癥均可導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能受損，線粒體內(nèi)膜電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅲ的電子泄漏，產(chǎn)生的活性氧進(jìn)一步引起細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)自噬[36]，因此，UPP與自噬的過度激活可能與肝硬化患者肌少癥的發(fā)生有關(guān)。

4 診斷方法

盡管目前仍缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，但國(guó)外主要的營(yíng)養(yǎng)及肝病學(xué)會(huì)均將評(píng)估肌肉質(zhì)量作為診斷肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良的核心，2011年國(guó)際肌肉減少癥共識(shí)[1]指出，肌少癥的診斷應(yīng)包括骨骼肌質(zhì)量及功能的評(píng)估。

4.1 骨骼肌質(zhì)量測(cè)定 主要包括上臂肌圍(arm muscle circumference，AMC)、生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、雙能X射線吸收測(cè)定法(dual energy X-ray absorption measurement，DEXA)、CT及MRI等(表1)。BIA通過將微弱的交流電信號(hào)導(dǎo)入人體，測(cè)定電流阻抗來分析人體構(gòu)成成分，可測(cè)定人體肌肉質(zhì)量。DEXA通過低劑量X射線可將人體非骨組織區(qū)分為肌肉組織和脂肪組織，可用于測(cè)定全身肌肉質(zhì)量，尤其在測(cè)定四肢骨骼肌質(zhì)量時(shí)準(zhǔn)確度高。通過BIA及DEXA測(cè)定肌肉質(zhì)量，并計(jì)算骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)作為診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)，2013年亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)對(duì)SMI進(jìn)行了標(biāo)化：男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2可診斷為肌少癥。CT/MRI可清晰顯示人體肌肉組織，是評(píng)估肌肉質(zhì)量最常用的方法，目前普遍采用第三腰椎(L3)SMI作為診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)在肌少癥定義和診斷的歐洲共識(shí)[37]中將CT確定為診斷肌少癥的金標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)和消化病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《終末期肝病臨床營(yíng)養(yǎng)指南》[38]中建議：應(yīng)用握力等方法評(píng)定骨骼肌功能，有條件時(shí)可應(yīng)用CT/MRI及BIA，計(jì)算SMI來評(píng)定肌肉質(zhì)量。

4.2 骨骼肌功能測(cè)定 主要包括非慣用手握力測(cè)定(handgrip strength，HG)、日常步速評(píng)估法及簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估(short physical performance battery，SPPB)。AWGS在肌少癥的亞洲共識(shí)[39]中指出：男性HG<26 kg，女性HG<18 kg為肌肉力量下降；日常步速評(píng)估法即受測(cè)者以日常步速步行6 m并計(jì)算所用時(shí)間，步速<0.8 m/s判定為肌肉功能下降；SPPB是EWGSOP推薦可用于肌少癥患者評(píng)估肌肉功能的方法，包括串聯(lián)站立測(cè)試、2.44 m行走測(cè)試、5次坐立測(cè)試，每項(xiàng)評(píng)定記分0～4分，低于1分提示肌肉功能下降[34]。

5 治療進(jìn)展

肌少癥是肝硬化患者病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，改善肌肉質(zhì)量可提高肝硬化患者的生存率[40]，因此，針對(duì)肌少癥進(jìn)行合理的干預(yù)治療是肝硬化綜合治療中的重要內(nèi)容，目前主要的治療方法包括補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、合理運(yùn)動(dòng)、激素治療、靶向治療等。

5.1 補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng) 目前，已有大量臨床研究[41]證實(shí)補(bǔ)充BCAA可以明顯改善肝硬化患者肌肉質(zhì)量，BCAA可以直接激活mTORC1通路，刺激蛋白質(zhì)合成并減少自噬，改善肌肉質(zhì)量。最近一項(xiàng)研究[29]發(fā)現(xiàn)，富含亮氨酸的BCAA混合物能夠逆轉(zhuǎn)肝硬化患者骨骼肌中肌抑素下游的分子紊亂。盡管有研究[5]表明，每日的高能量高蛋白膳食(30～35 kcal·kg-1·d-1，植物蛋白1.0～1.5 g·kg-1·d-1)不能明顯改善肝硬化患者肌肉質(zhì)量，但可以改善氮平衡，因此歐洲及國(guó)內(nèi)的最新指南均建議肝硬化患者每日最佳能量攝入量為30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白攝入量為1.2～1.5 g·kg-1·d-1[38,42]。此外，夜間加餐被證明可以改善氮平衡，預(yù)防肌肉減少，提高生活質(zhì)量[43]。因此，我國(guó)指南中推薦夜間加餐、少食多餐，避免過度饑餓，以促進(jìn)蛋白質(zhì)和能量吸收，防止肌肉減少[38]。最近的一項(xiàng)回顧性研究[44]發(fā)現(xiàn)，左卡尼丁可以有效的抑制肝硬化患者肌肉損失，但其具體機(jī)制尚不清楚，未來需要大規(guī)模前瞻性臨床對(duì)照研究進(jìn)一步探索。

5.2 合理運(yùn)動(dòng) 抗阻力運(yùn)動(dòng)可以通過誘導(dǎo)肌肉損傷-再生及蛋白質(zhì)合成來增加骨骼肌質(zhì)量，耐力運(yùn)動(dòng)可以提高肌肉功能，抗阻力運(yùn)動(dòng)聯(lián)合耐力運(yùn)動(dòng)可以改善骨骼肌質(zhì)量和功能，但此類研究尚未在肝硬化患者中進(jìn)行，且目前沒有證據(jù)表明缺乏運(yùn)動(dòng)與肝硬化肌少癥發(fā)生有關(guān)。Locklear等[45]納入七項(xiàng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)或抗阻力訓(xùn)練(20 min/d，4 d/周，至少8周)可改善肝硬化患者的肌肉力量，且未產(chǎn)生不良影響。

表1 肝硬化肌少癥評(píng)估方法

注：TSF，肱三頭肌皮褶厚度；AC，上臂圍。

5.3 激素治療 盡管目前已有研究[28]表明，補(bǔ)充睪酮可以增加肝硬化患者肌肉質(zhì)量，但生存率無(wú)明顯改善，且睪酮的心血管事件、腫瘤等相關(guān)不良反應(yīng)也限制了其在肝硬化患者中的應(yīng)用。IGF-1是促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)的重要激素，動(dòng)物研究[46]證實(shí)了補(bǔ)充IGF-1可以增加肝硬化小鼠肌肉質(zhì)量，但尚無(wú)相關(guān)臨床研究證明其對(duì)肝硬化患者的作用。

5.4 降氨治療 骨骼肌代謝是一個(gè)緩慢的過程，暫時(shí)降低血氨含量并不一定能迅速逆轉(zhuǎn)正在進(jìn)行的肌肉代謝紊亂，需要制訂長(zhǎng)期的降氨方案，目前常用的降氨治療有：灌腸、導(dǎo)瀉、口服抗生素及乳果糖等。最近有研究[47]發(fā)現(xiàn)，高氨血癥大鼠的長(zhǎng)期降氨治療可逆轉(zhuǎn)肌抑素表達(dá)增加及mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)受損，恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并增加肌肉質(zhì)量。但目前缺乏相關(guān)的臨床研究，因此，長(zhǎng)期降氨能否改善肝硬化患者的肌肉質(zhì)量將是未來研究的重點(diǎn)。

5.5 分子靶向治療 肌抑素拮抗劑是一種用于治療肌少癥的新型藥物[48]，但目前尚未針對(duì)肝硬化患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，此外，mTORC1激活劑，抗氧化劑、自噬調(diào)節(jié)劑、線粒體保護(hù)劑均有益于骨骼肌蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，但仍缺乏足夠的臨床證據(jù)。

5.6 肝移植 目前肝移植能否改善肝硬化患者肌肉質(zhì)量仍存在爭(zhēng)議。有研究[49]表明，肝移植通過恢復(fù)正常的肝細(xì)胞功能及門靜脈壓力，去除了許多導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的因素，但移植后免疫抑制劑的使用對(duì)肌肉質(zhì)量有不良影響。未來需要更多研究證實(shí)這一問題。

6 小結(jié)

綜上所述，肌少癥已成為肝硬化不可忽視的并發(fā)癥，對(duì)患者的生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生不良影響，目前對(duì)于肝硬化肌少癥的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但對(duì)其發(fā)生機(jī)制與治療方法認(rèn)識(shí)有限，未來隨著對(duì)骨骼肌分子信號(hào)調(diào)控研究的不斷深入，各種新型靶向藥物的出現(xiàn)，將使肝硬化肌少癥患者從中獲益。