沈自雄， 李 敏， 張嵴明， 李金洲， 茍海燕， 王藝璇

1 蘭州大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院; b.第二臨床醫(yī)學(xué)院， 蘭州 730000； 2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 感染科， 蘭州 730000

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，表現(xiàn)為肝實質(zhì)的纖維變性并最終形成假小葉。肝硬化病因在歐美地區(qū)以酒精性為主，在日本以丙型肝炎為主，在我國多為肝炎后肝硬化[1]。隨著社會經(jīng)濟衛(wèi)生條件的改變，我國肝硬化病因及臨床特征正發(fā)生著變化。為此，本研究回顧性分析蘭州地區(qū)3496例肝硬化患者病因、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥，以期為臨床診治肝硬化提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集蘭州大學(xué)第一醫(yī)院感染科2015年4月-2018年4月診治的肝硬化患者病歷資料。診斷標準：乙型肝炎符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]，丙型肝炎符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]，酒精性肝硬化符合《酒精性肝病診療指南》[4]，非酒精性脂肪性肝病符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]，自身免疫性肝炎符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[6]，原發(fā)性膽汁性膽管炎符合《膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[7]。隱源性肝硬化：具有肝硬化典型癥狀和體征，相關(guān)檢查符合肝硬化特點，但未能找到確切病因。排除標準：(1)非甘肅籍患者；(2)檢查資料嚴重缺失者。本研究方案經(jīng)由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批(批號：LDYYLL2019-251),患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 根據(jù)病歷記錄患者一般資料，包括性別、年齡、家族史、既往史、個人史，以及病因、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、實驗室檢查結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。肝硬化并發(fā)肝癌的危險因素分析采用多元logistic回歸分析。所有檢測均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終共入選3496例患者，其中男2255例，女1241例，男女比為1.8∶1，年齡0～89歲，平均(53.14±12.33)歲，以40～69歲為主。

2.2 肝硬化病因構(gòu)成 3496例肝硬化患者的病因組成見表1。其中乙型肝炎2209例(63.19%)，2209例患者中有2032例HBeAg信息完整，2032例患者中HBeAg陽性807例(39.71%)，HBeAg陰性1225例(60.29%)；2209例患者中有2207例有HBV DNA信息，HBV DNA陽性1567例(71.00%)。

表1 3496例肝硬化患者病因組成[例(%)]

2.3 肝硬化臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥 不同病因肝硬化的臨床表現(xiàn)見表2，并發(fā)癥情況見表3。乙型肝炎肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌發(fā)生率高于酒精性肝炎肝硬化(χ2=26.854，P<0.001)；酒精性肝硬化消化道出血發(fā)生率高于乙型肝炎肝硬化(χ2=5.031，P=0.025)；乙型肝炎肝硬化肝性腦病發(fā)生率低于酒精性肝硬化(χ2=40.903，P<0.001)。

2.4 肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險因素 937例肝硬化并發(fā)原發(fā)肝癌患者中870例有AFP資料，其中AFP陽性占73.22%，陰性占26.78%。

將年齡、性別、HBV DNA復(fù)制情況、飲酒史、2型糖尿病史、高血壓史、肝炎家族史、肝癌家族史代入多元logistic回歸方程中，結(jié)果顯示，年齡、男性、HBV DNA陽性、高血壓史、肝癌家族史是肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表2 不同病因肝硬化的臨床表現(xiàn)[例(%)]

表3 不同病因肝硬化并發(fā)癥[例(%)]

注：與乙型肝炎比較，1)χ2=40.903，P<0.001；2)χ2=5.031 ，P=0.025;3)χ2=26.854，P<0.001。

表4 肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌危險因素多元logistic分析

3 討論

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，以肝臟彌漫性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)等為特征。代償期無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征。患者常因并發(fā)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、感染、肝腎綜合征等多器官功能衰竭死亡[8-9]。

本研究中，病毒性肝炎仍是本地區(qū)肝硬化最主要的病因。其中，乙型肝炎占63.19%，與艾敏等[10]報道的重慶地區(qū)結(jié)果相近。防治乙型肝炎的任務(wù)仍然艱巨，新生兒乙型肝炎疫苗接種是重要的預(yù)防手段。值得注意的是乙型肝炎肝硬化患者中，60.29%為HBeAg陰性，且這部分人群中高達62.66%病毒復(fù)制呈陽性。提示HBeAg陰轉(zhuǎn)并不代表病毒停止復(fù)制，這與曾鋼等[11]對乙型肝炎患者血清HBV DNA載量與肝功能分析結(jié)果相符。因此，對于HBeAg陰性的乙型肝炎患者也應(yīng)加以重視，對于有治療指征的人群應(yīng)積極行抗病毒治療，從病因?qū)W控制病情進展及不良事件的發(fā)生。丙型肝炎肝硬化占8.84%，與張維蘭等[12]報道的湖北地區(qū)結(jié)果相近。本研究中單純酒精性肝硬化共93例，占2.66%，低于國內(nèi)其他一些地區(qū)[13-14]，其原因有待進一步考證，但戒酒仍是預(yù)防酒精性肝硬化最重要的手段。自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化患者共323例，占9.24%，高于張鳴等[15]報道的本世紀初的結(jié)果，這可能與診斷能力以及對此病的重視程度提高有關(guān)。隱源性肝硬化患占比高達12.79%，顯著高于國內(nèi)近期[16]報道，這可能與西北地區(qū)人群非酒精性脂肪性肝病患病率高有關(guān)[17]。隨著臨床病理廣泛開展和診斷水平提高，以及基因檢測技術(shù)的便利，既往診斷為隱源性肝硬化的患者，有一部分可能為非硬化性門靜脈高壓，病因包括遺傳性疾病(如囊性纖維化、Turner’s病、Adams-Oliver綜合征等)、血液系統(tǒng)疾病(如淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、凝血功能異常等)、藥物和毒素(如環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等)[18]。

肝硬化主要臨床表現(xiàn)為脾大和(或)血細胞減少癥，占65.76%，其他依次為腹水(50.34%)、食管靜脈曲張(47.11%)、胃底靜脈曲張(39.66%)、黃疸(21.57%)等，與徐進等[19]報道的結(jié)果相近。肝硬化并發(fā)癥中，原發(fā)性肝癌發(fā)生率最高，占26.80%。其中，乙型肝炎肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的發(fā)生率顯著高于酒精性肝硬化，這與Ming等[20]對HBV在肝癌中的流行病學(xué)研究結(jié)果相符。多元logistic回歸分析也顯示,HBV DNA陽性是肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險因素。其原因可能為[21]：(1)HBV長期侵蝕破壞肝細胞，HBV DNA整合于肝細胞影響宿主基因的表達;(2)HBV改變機體免疫應(yīng)答和免疫逃逸。多元logistic回歸分析還顯示，高血壓是肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險因素,可能原因為：(1)高血壓可加重門靜脈高壓，進而促進血管生成和破壞，這可導(dǎo)致肝血管阻力增加，又可導(dǎo)致肝細胞灌注減少,成纖維會促進肝癌的發(fā)生[22]；(2)高血壓患者腎臟血管收縮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活躍，腎素生成增加。腎素將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，導(dǎo)致水鈉潴留和低血鉀，進而造成肝功能紊亂，促進肝癌的發(fā)生[23]。確診原發(fā)性肝癌患者中仍有相當(dāng)一部分患者AFP呈陰性，因此AFP陰性也不能排除肝癌風(fēng)險，可應(yīng)用聯(lián)合檢測并綜合各方面資料進行臨床診斷，避免漏診。消化道出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，出血原因常見為食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝硬化性門靜脈高壓性胃病、肝硬化性門靜脈高壓性消化性潰瘍[24-25]。本研究中消化道出血是第二大并發(fā)癥，占23.51%，其中酒精性肝硬化消化道出血發(fā)生率顯著高于乙型肝炎肝硬化，可能是酒精長期侵蝕食管黏膜、胃黏膜所致[26]。消化道出血危險性大，死亡率高，因此臨床上診治肝硬化時要警惕消化道出血的發(fā)生，戒酒是減少消化道出血有效手段。酒精性肝硬化肝性腦病發(fā)生率顯著高于乙型肝炎肝硬化，其原因可能是酒精侵蝕更易造成消化道出血并進一步促進肝性腦病的發(fā)生[27]。

本研究也存在局限性。一是未對病因隨年份的變化進行縱向比較；二是臨床病理上可見相當(dāng)一部分患者(如乙型肝炎、自身免疫性肝炎等)可同時合并脂肪肝，但本研究未納入病理結(jié)果，可能會對肝硬化病因分析結(jié)果造成影響。

綜上所述，本地區(qū)肝硬化最主要的病因仍是乙型肝炎，且近2/3為HBeAg陰性。其次為丙型肝炎及自身免疫性肝病。主要臨床表現(xiàn)是脾大和(或)血細胞減少癥，主要并發(fā)癥是原發(fā)性肝癌。積極抗病毒治療、防治高血壓有助于降低肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的風(fēng)險。