高金龍　李宛萍　吳肖東　高麗穎　趙東亞　張穎　王奎濤　段志清

摘 要：靶向給藥系統(tǒng)是診斷和治療癌癥的一種有效方法，因其副作用小、治療效果好而受到廣泛關(guān)注。葉酸受體在多數(shù)癌細胞表面過度表達，但在正常細胞表面低表達或未表達，與配體葉酸具有高度的親和力。葉酸連接到藥物載體上，可靶向作用于癌細胞。介紹了葉酸與葉酸受體，簡述了葉酸受體介導(dǎo)靶向的作用機制，討論了葉酸連接脂質(zhì)體、膠束、納米粒、聚合物載體、液晶葉酸納米粒、負載藥物通過葉酸受體介導(dǎo)診治癌癥的研究進展，分析了各自的優(yōu)點和不足，提出了葉酸受體介導(dǎo)靶向給藥系統(tǒng)的未來研究方向：一是對葉酸受體介導(dǎo)作用機制進行深入研究;二是對藥物釋放后載體的體內(nèi)分布、代謝、排泄等過程做進一步探索;三是研究單一、易合成但高效的診斷或治療劑，減少材料浪費，簡化給藥方式。

關(guān)鍵詞：腫瘤治療學;葉酸;葉酸受體;靶向;藥物載體

中圖分類號：TQ31;TB34;R944文獻標識碼：A

Abstract： Targeted drug delivery system is an effective way to diagnose and treat cancer. Because of its small side effects and good therapeutic effect， it has been widely concerned. Folate receptor is over expressed on the surface of most cancer cells， but it is low or not expressed on the surface of normal cells. Folate has a high affinity with the ligand folate. Connected to the drug carrier， folate can target cancer cells. Folic acid and folic acid receptors were introduced， the mechanism of folate receptor mediated targeting was briefly described. Furthermore， the research progress of diagnosis and treatment of cancer by using folic acid linked liposomes， micelles， nanoparticles， polymer carriers， liquid crystalline folic acid nanoparticles and loaded drugs through folate receptormediated was discussed， and the advantages and disadvantages were analyzed. Finally， the prospect of? folic acid receptormediated targeted drug delivery system was presented. The first is to study the mechanism of folic acid receptor mediated action deeply. The second is to further explore the distribution， metabolism， excretion and other processes of carriers after drug release. The third is to study a single， easily synthesized but highly effective diagnostic or therapeutic agent to reduce material waste and simplify administration methods.

Keywords：neoplastic therapy; folic acid; folic acid receptor; target; drug carrier

化療是臨床治療癌癥的重要手段，然而大部分癌細胞毒性藥物存在選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點。靶向給藥系統(tǒng)可將藥物安全高效地運輸至目標位置，有效解決了這些問題[1]。

由于癌細胞的特異性，靶向配體介導(dǎo)的癌癥治療方法受到廣泛關(guān)注。靶向配體主要包括蛋白質(zhì)（如抗體、轉(zhuǎn)鐵蛋白）、肽（如環(huán)狀RGD）、多糖（如透明質(zhì)酸）和小生物分子（如葉酸）[2]。葉酸廉價易得、無毒、非免疫原性，且與葉酸受體具有高度的親和力，其連接藥物載體，通過主動靶向，使治療藥物高濃度積蓄于癌細胞表面并有效內(nèi)化[34]。因此，對葉酸受體介導(dǎo)靶向給藥系統(tǒng)的研究進展進行了分析。

1 葉酸受體介導(dǎo)藥物作用機制

1.1葉酸和葉酸受體

葉酸（folic acid，F(xiàn)A）也稱維生素B9，是真核細胞核苷酸合成的必需物質(zhì)，動物自身不能合成葉酸，只能依賴外源性葉酸的攝取和利用[5]。葉酸分子由蝶酸和谷氨酸2部分組成，結(jié)構(gòu)如圖1所示。研究發(fā)現(xiàn)，葉酸受體主要識別蝶酸部分，谷氨酸殘基對親和力的影響不大，因此通常將葉酸的谷氨酸部分與載體相連[6]。谷氨酸結(jié)構(gòu)中包含2個羧酸基團：αCOOH和γCOOH，多數(shù)藥物載體與γCOOH連接，這樣便于FA偶聯(lián)物與葉酸受體的結(jié)合[7]。

葉酸受體（folate receptor，F(xiàn)R）是細胞表面的一種糖蛋白，富含半胱氨酸，與FA及葉酸衍生物有較高的親和力，并介導(dǎo)其發(fā)生內(nèi)吞攝取[8]。FR在乳腺、卵巢、肺、腎、結(jié)腸和腦等多種癌細胞表面過度表達，而在正常組織和器官上較少表達或未表達，F(xiàn)R在癌細胞上的表達水平是正常組織的100～300倍[911]。因此，F(xiàn)R在癌癥診斷和治療上已成為廣泛研究的新靶點。

1.2 葉酸受體介導(dǎo)的給藥系統(tǒng)作用方式及機制

葉酸受體介導(dǎo)的靶向藥物給藥系統(tǒng)主要有2種作用方式。第1種：需要在癌細胞內(nèi)釋放發(fā)揮其細胞毒性或調(diào)節(jié)功能的藥物，如大多數(shù)蛋白質(zhì)毒素、基因治療藥物載體、膠體藥物載體等;第2種：不需要在細胞內(nèi)釋放藥物，但能在癌細胞表面發(fā)揮作用，F(xiàn)R作為癌細胞標記物，使藥物高濃度積蓄在細胞表面，如前藥激活酶、免疫治療劑等[12]。如圖2所示，葉酸偶聯(lián)物首先與癌細胞表面FR識別結(jié)合，之后通過內(nèi)吞作用進入細胞，形成核內(nèi)體，在質(zhì)子泵的作用下，核內(nèi)體內(nèi)的pH值下降，當pH值降為5時，葉酸偶聯(lián)物與FR發(fā)生分離，藥物釋放發(fā)揮作用，F(xiàn)R又重新回到細胞表面，循環(huán)轉(zhuǎn)運藥物[13]。研究表明，只有10%～25%的FR結(jié)合物在細胞內(nèi)釋放，其余的將附著于FR上循環(huán)回到細胞表面，葉酸偶聯(lián)物的內(nèi)吞數(shù)量與癌細胞表面的FR表達數(shù)量基本成正比，一個癌細胞的內(nèi)吞葉酸偶聯(lián)物的速率為1×105～2×105分子/h[14]。

2 葉酸受體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)

葉酸受體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)主要有3類。第1類，葉酸直接與藥物連接，這類給藥系統(tǒng)溶解性差，生物利用度低，這里不做介紹。第2類，葉酸連接載體的靶向給藥系統(tǒng)。設(shè)計流程如下：葉酸經(jīng)聚乙二醇（PEG）等物質(zhì)功能化后，通過化學反應(yīng)連接到載體上（如脂質(zhì)體、膠束、納米粒、聚合物等），隨后，PEG改性可以增加藥物在體內(nèi)的溶解度和延長藥物的半衰期，載體可裝載藥物或納米探針形成給藥系統(tǒng)，最終選擇合適的給藥方式進行機體內(nèi)實驗，判斷給藥系統(tǒng)的靶向性和抑制癌細胞效果。該系統(tǒng)的合成及應(yīng)用詳見圖3[11]，這種靶向方式現(xiàn)階段研究較廣。第3類，葉酸自組裝為液晶葉酸，以它為載體靶向給藥。以下根據(jù)載體的不同進行分類綜述。

2.1 葉酸脂質(zhì)體

目前，脂質(zhì)體制劑已上市應(yīng)用于臨床，如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體等，然而這些脂質(zhì)體抗癌藥物在治療時也會使人體產(chǎn)生明顯的全身不良反應(yīng)。靶向脂質(zhì)體的研究可以減輕這些副作用，同時增強藥物抑制癌細胞的作用。CHEN等[15]制備了多種基因藥物共同輸送的脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體以FA連接酸敏感膜殼（LFA），以DNA/蛋白質(zhì)復(fù)合物為核心，形成脂質(zhì)體（p53/CrNC/LFA），基因藥物細胞色素c（cytochrome c，CytoC）和p53DNA被依次輸送至癌細胞的細胞質(zhì)和細胞核，聯(lián)合促進細胞凋亡。MCF7荷瘤小鼠體內(nèi)實驗結(jié)果表明，p53/CrNC/LFA減少了藥物在肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的積蓄，體內(nèi)主動靶向能力明顯。該項研究表明，F(xiàn)A的連接能使載體靶向到達腫瘤位置，載體的巧妙設(shè)計使協(xié)同作用藥物向不同作用部位輸送，增強了靶向聯(lián)合用藥的癌細胞抑制作用，這為多藥聯(lián)用化療的研究提供了方向。OLIVEIRA等[16]將FA添加至負載阿霉素（doxorubicin， DOX）的長循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體上（SpHLDOXFA），評估了SpHLDOXFA在4T1乳腺癌模型的體內(nèi)外抗腫瘤活性。與非FA修飾的放射元素標記脂質(zhì)體（99mTcSpHL）相比，靜脈注射4 h后99mTcSpHLFA有更高的腫瘤吸收效果;此外，SpHLDOXFA在多次靜脈給藥后顯示出比游離DOX更低的心臟毒性。這說明，葉酸脂質(zhì)體能夠降低化療藥物對正常組織的細胞毒性，對腫瘤細胞具有良好的靶向性。這些數(shù)據(jù)支持SpHLDOXFA進一步作臨床前的開發(fā)研究，有希望成為治療乳腺癌的藥物給藥系統(tǒng)。

2.2 葉酸膠束

兩親性嵌段共聚物在溶液中濃度達到臨界膠束濃度及以上時，自組裝成膠體大小的聚集體質(zhì)點微粒為膠束，其粒徑小，載藥量高，體內(nèi)循環(huán)時間長[17]。ZHANG等[18]開發(fā)了用于輸送紫杉醇（PTX）的膠束，由FA和α生育酚琥珀酸酯（TOS）分別通過酯鍵連接到透明質(zhì)酸（HA）上，合成了兩親性FAHATOS膠束。FA與HA聯(lián)用增強了主動靶向作用，負載PTX的膠束在體外對人乳腺癌（MCF7）細胞和體內(nèi)對小鼠肝癌（H22）細胞均具有出色的抑制作用。紀丹陽[19]制備了FA接枝的具有pH值響應(yīng)性的硬脂酸白芨多糖共聚物（FABSPsSA），以多西他賽（DTX）為模型藥物，通過乳化溶劑揮發(fā)法制備了載藥膠束（DTX/FABSPsSA），膠束對DTX具有緩釋、增溶的作用。MTT實驗結(jié)果表明，膠束DTX/FABSPsSA和 DTX/BSPsSA對肝癌（HepG2）細胞和宮頸癌（Hela）細胞的毒性均高于DTX。此外，DTX/BSPsSA膠束對HepG2和Hela細胞的抑制作用幾乎無差別，但DTX/FABSPsSA膠束對Hela細胞的抑制作用強于對HepG2細胞的抑制作用。這說明，DTX/FABSPsSA膠束可以與癌細胞表面FR結(jié)合，通過內(nèi)吞作用，增強DTX對癌細胞的抑制作用。FABSPsSA 有望成為裝載難溶藥物的納米載體，獲得進一步研究。

2.3 葉酸納米粒

2.3.1 葉酸載藥納米粒

多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種對成人和兒童致命性的腦內(nèi)腫瘤，這種腫瘤生長快，不易凋亡，致死率高，尤其是對大腦的血腦屏障阻礙了藥物的治療。KUO等[20]合成了麥胚凝集素（WGA）和FA雙靶向修飾的甲氧基聚乙二醇（MPEG）聚己內(nèi)酯（PCL）納米粒（WF NPs），WGA和FA分別以人腦微血管內(nèi)皮細胞表達的N乙酰氨基葡萄糖和惡性U87MG細胞的葉酸受體為靶點，以依托泊苷（ETO）、卡莫司?。˙CNU）和DOX為模型藥物。實驗證明，載藥WF NPs較游離藥物能夠減輕對人腦微血管內(nèi)皮細胞（HBMECs細胞）、人腦血管周細胞（HBVPs細胞）、人星形膠質(zhì)細胞（HAs細胞）的毒性作用。免疫熒光圖像和細胞毒性測定表明，WF NPs可以靶向輸送不同藥物通過血腦屏障，抑制惡性膠質(zhì)瘤U87MG細胞。因此WF NPs膠質(zhì)載體有望成為治療GBM的有效途徑。除研究較為廣泛的有機納米粒外，氧化石墨烯（GO）因大比表面積和易于表面改性的特點，被制備成了靶向藥物給藥系統(tǒng)。FOROUSHANI等[21]制備了載5氟尿嘧啶（5Fu）和造影劑（DTPAMn（Ⅱ））的葉酸石墨烯/錳螯合物納米粒（RGOPDABSA / FADTPAMn（Ⅱ）/ 5Fu），GO的特點使其可以同時負載大量癌癥治療和診斷藥物。多巴胺（DA）在GO表面自組裝生成聚多巴胺功能化的GO（RGOPDA），PDA膜可以保護石墨烯載體，同時PDA的表面基團可以被進一步修飾，隨后牛血清白蛋白（BSA）和葉酸通過化學反應(yīng)結(jié)合到RGOPDA上，形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且具有靶向作用的RGOPDABSA/FA載體。將載藥系統(tǒng)靜脈注射CT26結(jié)腸癌荷瘤小鼠進行體內(nèi)實驗，并對注射小鼠器官進行組織病理學檢查和ICPOES分析，結(jié)果表明，F(xiàn)A靶向系統(tǒng)較非靶向系統(tǒng)在抑制癌細胞藥物輸送方面具有更有效的生物分布。體外和體內(nèi)磁共振成像以及對CT26結(jié)腸癌荷瘤小鼠注射治療等實驗數(shù)據(jù)均表明RGOPDABSA/FADTPAMn（Ⅱ）/5Fu兼具診斷和治療癌癥的能力。

2.3.2 葉酸磁導(dǎo)向納米粒

磁導(dǎo)向納米材料，由于其自身的超順磁性和良好的生物相容性，既可用作藥物載體，又是良好的MRI成像造影劑。葉酸的修飾使其增添了主動靶向作用，葉酸磁導(dǎo)向納米粒被廣泛用于腫瘤診斷和治療研究中。GHOLIBEGLOO等[22]以FA環(huán)糊精納米海綿（FACDNS）包裹Fe3O4納米粒，制備出裝載的姜黃素（CUR）的藥物載體和T2加權(quán)磁共振成像的雙重作用的腫瘤治療劑（Fe3O4/CDNSFA@CUR NPs），如圖4所示，CDNS提供了多孔的三維聚合物結(jié)構(gòu)，使Fe3O4/CDNSFA@CUR NPs可以包封95%的親脂藥物CUR。藥物體外釋放實驗顯示，F(xiàn)e3O4/CDNSFA@CUR NPs在pH值為5.5的環(huán)境下較在pH值為7.4時的釋放速率快且釋放量高（120 h后，pH值為5.5的釋放50%，pH值為7.4的釋放31%），這說明Fe3O4/CDNSFA@CUR NPs具有pH酸敏感性和緩釋藥物能力。MTT實驗顯示，F(xiàn)e3O4/CDNSFA@CUR NPs同時作用肺癌細胞（M109細胞）和人正常乳腺上皮細胞（MCF 10A細胞），細胞存活率為M109細胞（24 h，37.8%;48 h，29.5%），MCF 10A細胞（24 h，57.2%;48 h，44.8%）。這表明Fe3O4/CDNSFA@CUR NPs可通過腫瘤表面的FR積蓄到癌細胞位置，同時癌細胞周圍的酸環(huán)境加大了CUR的釋放。體外MRI實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e3O4/CDNSFA@CUR NPs具有良好的磁性和靶向能力，能夠發(fā)揮腫瘤診斷和治療雙重效果。

無機金納米粒子具有良好的化學惰性、表面易修飾性、優(yōu)異的生物相容性和獨特的光學性質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于癌癥的光熱治療[23]。有人報道了葉酸載藥金納米粒制劑[2425]，通過癌細胞表面的FR，進一步增加葉酸載藥金納米粒在癌細胞部位積蓄，使藥物與光熱治療同時進行，增強療效。葉酸納米?？梢詼p輕化療藥物對機體的毒副作用，生物相容性大分子的修飾使載體穩(wěn)定且提高載藥量，癌癥的診斷與治療同樣重要，造影劑和化療藥物同時負載到葉酸納米粒上實現(xiàn)雙重目的。

2.4 葉酸聚合物

聚合物藥物載體包括天然高分子聚合物（如纖維素、殼聚糖、淀粉等）和人工合成的聚合物（如樹枝狀大分子、聚乙二醇等），具有良好的生物相容性、可降解、可負載疏水藥物等優(yōu)點，已被應(yīng)用于藥物載體研究。將聚合物連接葉酸，可達到靶向定位給藥目的，因此人們研究了葉酸聚合物靶向給藥系統(tǒng)。

2.4.1 葉酸有機聚合物

SATTARI等[26]制備了一種葉酸和糖雙重靶向的直鏈淀粉（Am）納米載體（FAgPAspgAm），F(xiàn)A和Am作為側(cè)鏈連接到了聚琥珀酰亞胺（PSI）上，詳見圖5。隨后負載模型藥物CUR，自組裝形成螺旋結(jié)構(gòu)。掃描電鏡（SEM）測定載體外貌，結(jié)果顯示，F(xiàn)AgPAspgAm@CUR為纖維狀結(jié)構(gòu)，平均直徑≤20 nm，說明載體載藥量大且生物相容性良好。這是葉酸和糖靶向協(xié)作于給藥系統(tǒng)的首次報道，載體的負載提高了CUR的水溶性和穩(wěn)定性，但作為抗腫瘤制劑還需做進一步的研究。

樹枝狀大分子作為一種新型聚合物納米材料，具有粒徑較?。?～100 nm）、易于表面修飾和功能化等優(yōu)點，廣泛用于藥物、寡核苷酸（siRNAs）、酶和疫苗等多種生物活性物質(zhì)的遞送。NARMANI等[27]研究了FA連接PEG涂層的聚酰胺胺型G4（PAMAM G4）作為5Fu的給藥系統(tǒng)（PPFA5Fu），PAMAM類樹枝狀大分子未經(jīng)FDA批準，不能單獨用作藥物載體，而FA和PEG的表面修飾降低了PAMAM G4的細胞毒性，同時提高了載體的穩(wěn)定性，賦予其靶向作用。選擇HT29人結(jié)直腸癌細胞株和正常成肌細胞C2C12細胞株進行MTT實驗，結(jié)果表明，PPFA5Fu對HT29癌細胞有良好的抑制作用，而對正常細胞毒性較低，靶向作用被證實。

ZAMANI等[28]研究了治療乳腺癌的口服藥物制劑，合成了FALPEGPCL（L：賴氨酸，PCL：聚己內(nèi)酯）聚合物載體，F(xiàn)ALPEGPCL裝載藥物三苯氧胺 （TMX）和槲皮素（QUER）后可在水中自組裝為圓形的膠束（FALPEGPCLTMXQUER），TMX和QUER聯(lián)用，QUER可以保護TMX，減少TMX的首過效應(yīng)，提高TMX的口服生物利用度。對乳腺癌模型小鼠進行口服給藥，通過與游離藥物TMXQUER的組合比較可知，F(xiàn)ALPEGPCLTMXQUER表現(xiàn)出明顯的抑制癌細胞作用，實驗35天后，F(xiàn)ALPEGPCLTMXQUER組的腫瘤體積僅為TMXQUER組的12.1%。這說明葉酸受體介導(dǎo)作用，使2種藥物被有效遞送到腫瘤位置，提高了細胞攝取。因此， FALPEGPCLTMXQUER在靶向口服藥物給藥方面具有巨大潛力。

2.4.2 葉酸金屬有機骨架材料

金屬有機骨架材料（MOFs）又稱多孔配位聚合物，是一類由金屬離子或金屬簇與有機配體自組裝形成的網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)材料[29]。MOFs具有有機載體與無機載體結(jié)合的特點，如可裝載多種類型的藥物，載藥量高，可生物降解和緩控釋放藥物等，已成為一種有前景的給藥載體。QIN等[30]將光敏劑（Ce6）、摻釓的硅納米粒子（SiGd NPs）、藥物DOX、聚（2（二乙氨基）甲基丙烯酸乙酯）聚合物（HOOCPDMAEMASH）、FAPEG馬來酰亞胺（MALPEGFA）整合到一個納米平臺，形成新型多功能MOFs材料（FZIF8/DOXPDFA），F(xiàn)ZIF8/DOXPDFA靶向聚合物，將熒光成像與磁共振成像相結(jié)合，解決了成像穿透力有限、磁共振成像靈敏度低的問題，提高了成像精確度，負載藥物DOX實現(xiàn)了化學、光動力和磁性聯(lián)合診治癌癥。體外共聚焦顯微鏡和體內(nèi)熒光/磁共振成像觀察表明，F(xiàn)ZIF8/DOXPDFA對MCF7細胞具有靶向作用。

2.5 葉酸其他載體

羥基磷灰石[HAP，Ca10（PO4）6（OH）2]是人和動物骨骼的主要無機成分之一，已被成功地用作骨骼修復(fù)和再生材料，同時HAP納米棒是一種優(yōu)良的納米載體[31]。WANG等[32]和LI等[33]均以DOX為模型藥物，制備了葉酸HAP納米棒@DOX，材料具有高載藥量和葉酸受體靶向作用。

葉酸還可以連接其他的納米載體，如納米膠囊[34]、納米凝膠[35]、微球[36]、生物大分子[3738]等，在此不一一贅述。

2.6 液晶葉酸

葉酸在一定條件下可以自組裝形成有序結(jié)構(gòu)的結(jié)晶，稱為液晶葉酸，國外有人用液晶葉酸裝載藥物進行了細胞靶向研究[39]。筆者在實驗室合成了液晶葉酸納米粒，掃描電子顯微鏡圖（SEM）如圖6所示，以左旋咪唑（廣譜驅(qū)蟲藥，又可用于免疫調(diào)節(jié)）為模型藥物，制備了載藥納米粒，載藥量可達87%，同時具有緩釋作用。體外MTT實驗發(fā)現(xiàn)，載藥納米粒較游離藥物對MCF7細胞抑制作用更強，這表明液晶葉酸納米粒具有靶向作用[40]。但在研究過程中發(fā)現(xiàn)，液晶葉酸納米粒不易制備，納米粒結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，對體內(nèi)抑制癌細胞還未進行探索，這阻礙了液晶葉酸納米粒的臨床應(yīng)用。

3 結(jié)論與展望

作用于葉酸受體介導(dǎo)的葉酸納米載體顯示出優(yōu)異的靶向性，葉酸與葉酸受體具有高度親和力，葉酸靶向納米載體，裝載藥物，通過葉酸受體介導(dǎo)，使藥物精準到達癌細胞或經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞質(zhì)發(fā)揮作用，提高了藥物安全性和生物利用度。

經(jīng)過不斷改進，葉酸靶向納米載體成為集多種藥物協(xié)同遞送、高載藥量、緩控釋放、雙重靶向、集化學光動力治療和磁共振成像診斷于一體的葉酸受體介導(dǎo)靶向給藥系統(tǒng)，提高了癌癥的治療效果。值得一提的是，有人發(fā)現(xiàn)在活化的巨噬細胞上也存在FR[41]，這使葉酸受體介導(dǎo)靶向給藥系統(tǒng)用于巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥和自身免疫性疾病（包括風濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡等）的診斷和治療成為可能[42]。該方法的上述優(yōu)勢優(yōu)點吸引著科研人員對葉酸受體介導(dǎo)靶向給藥系統(tǒng)進行臨床試驗。

未來研究應(yīng)著眼以下幾方面。一是葉酸靶向納米載體與葉酸受體結(jié)合后釋放較慢，藥物釋放可能達不到治療劑量，因此對葉酸受體介導(dǎo)作用機制應(yīng)進行深入研究;二是應(yīng)對藥物釋放后載體的體內(nèi)分布、代謝、排泄等過程做進一步探索;三是葉酸靶向納米載體的結(jié)構(gòu)越來越復(fù)雜，功能多樣，將來應(yīng)深入研究單一、易合成且高效的診斷或治療劑，減少材料浪費，使給藥方式更為簡單。希望葉酸受體介導(dǎo)給藥系統(tǒng)在不久的將來能夠應(yīng)用于臨床靶向治療，造福人類。

參考文獻/References：

[1] DAVIS M E， CHEN Z， SHIN D M. Nanoparticle therapeutics： An emerging treatment modality for cancer[J]. Nature Reviews Drug Discovery， 2008， 7（9）：771782.

[2] ZHONG Y， MENG F， DENG C， et al. Liganddirected active tumortargeting polymeric nanoparticles for cancer chemotherapy[J].Biomacromolecules，2014，15（6）：19551969.

[3] 劉日釗，謝民強.葉酸修飾的納米材料在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用研究進展[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù)，2015，10（4）：297302.

[4] KUMAR P， HUO P， LIU B. Formulation strategies for folatetargeted liposomes and their biomedical applications[J]. Pharmaceutics， 2019， 11（8）：381387.

[5] 張文平，陳艷五，張昆，等.葉酸介導(dǎo)靶向給藥體系研究進展[J].中華中醫(yī)藥學刊，2017，35（7）：18551859.

ZHANG Wenping， CHEN Yanwu， ZHANG Kun， et al. Research on folic mediated targeted drug delivery system[J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine， 2017， 35（7）：18551859.

[6] 趙杰，曹勝利，鄭曉霖，等.葉酸受體介導(dǎo)的抗腫瘤藥物研究進展[J].藥學學報，2009，44（2）：109114.

ZHAO Jie， CAO Shenli， ZHENG Xiaolin， et al. Folate receptormediated antitumor drugs[J]. Acta Pharmaceutica Sinica， 2009，44（2）：109114.

[7] 付利強，丁實，楊玉社.葉酸受體介導(dǎo)的小分子抗腫瘤藥物研究進展[J].中國藥物化學雜志，2013，23（3）：226234.

FU Liqiang， DING Shi， YANG Yushe. Progress in folate receptormediated anticancer agent delivery[J]. Chinese Journal of Medicinal Chemistry， 2013， 23（3）：226234.

[8] CHEN C， KE J， ZHOU X E， et al. Structural basis for molecular recognition of folic acid by folate receptors[J]. Nature， 2013， 500（7463）：486489.

[9] PARKER N， TURK M J， WESTRICK E， et al. Folate receptor expression in carcinomas and normal tissues determined by a quantitative radioligand binding assay[J]. Analytical Biochemistry， 2005， 338（2）：284293.

[10]ELNAKAT H， RATNAM M. Distribution， functionality and gene regulation of folate receptor isoforms： implications in targeted therapy[J]. Advanced Drug Delivery Reviews， 2004， 8（56）：10671084.

[11]XU L， BAI Q， ZHANG X， et al. Folatemediated chemotherapy and diagnostics： An updated review and outlook[J]. Journal of Controlled Release， 2017， 252：7382.

[12]TYAGI S， RAWAT S， SAXENA S. Folate conjugates： A boon in the anticancer therapeutics[J]. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research， 2016， 7（11）： 42784280.

[13]LU Y， LOW P S. Folatemediated delivery of macromolecular anticancer therapeutic agents[J]. Advanced Drug Delivery Reviews， 2002， 54（5）：675693.

[14]PAULOS C M， REDDY J A， LEAMON C P， et al. Ligand binding and kinetics of folate receptor recycling in vivo： Impact on receptormediated drug delivery[J]. Molecular Pharmacology， 2004， 66（6）： 14061414.

[15]CHEN X， ZHU Q， XU X， et al. Sequentially sitespecific delivery of apoptotic protein and tumorsuppressor gene for combination cancer therapy[J]. Small， 2019，15（40）：190298.

[16]de OLIVEIRA S J， FERNANDES R S， ODA C M R， et al. Folatecoated， longcirculating and pHsensitive liposomes enhance doxorubicin antitumor effect in a breast cancer animal model[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy， 2019， 118： 109323.

[17]DAND N M， PATEL P B， AYRE A P， et al. Polymeric micelles as a drug carrier for tumor targeting[J]. Chronicles of Young Scientists， 2013， 4（2）：94101.

[18]ZHANG X， LIANG N， GONG X， et al. Tumortargeting micelles based on folic acid and αtocopherol succinate conjugated hyaluronic acid for paclitaxel delivery[J]. Colloids and Surfaces B： Biointerfaces， 2019， 177： 1118.

[19]紀丹陽. 葉酸介導(dǎo)靶向腫瘤細胞的白芨多糖聚合物膠束給藥系統(tǒng)的研究[D].長春：吉林大學， 2019.

JI Danyang.Study on Copolymer Micellar Delivery System of Bletilla Striata Polysaccharide for Targeting Tumor Cells Mediated by Folic Acid[D].Changchun：Jilin University，2019.

[20]KUO Y C， CHANG Y H， RAJESH R. Targeted delivery of etoposide， carmustine and doxorubicin to human glioblastoma cells using methoxy poly （ethylene glycol）poly （εcaprolactone） nanoparticles conjugated with wheat germ agglutinin and folic acid[J]. Materials Science and Engineering： C， 2019， 96：114128.

[21]FOROUSHANI M S， SHERVEDANI R K， KEFAYAT A， et al. Folategraphene chelate manganese nanoparticles as a theranostic system for colon cancer MR imaging and drug delivery： Invivo examinations[J]. Journal of Drug Delivery Science and Technology， 2019， 54：101223.

[22]GHOLIBEGLOO E， MORTEZAZADEH T， SALEHIAN F， et al. Folic acid decorated magnetic nanosponge： An efficient nanosystem for targeted curcumin delivery and magnetic resonance imaging[J]. Journal of Colloid and Interface Science， 2019， 556：128139.

[23]任樂.基于RGDC肽修飾的金納米粒子用于光熱療法治療胰腺癌的研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，2018.

REN Le.Photothermal Therapy based on RGDC Peptide Modified Gold Nanoparticles for Pancreatic Cancer[D].Hefei： Anhui Medical University，2018.

[24]MBATHA L S， MAIYO F C， SINGH M. Dendrimer functionalized folatetargeted gold nanoparticles for luciferase gene silencing in vitro： A proof of principle study[J]. Acta Pharmaceutica， 2019， 69（1）：4961.

[25]MATHEW M S， VINOD K， JAYARAM P S， et al. Improved bioavailability of curcumin in GliadinProtected gold quantum cluster for targeted delivery[J]. ACS Omega， 2019， 4（10）：1416914178.

[26]SATTARI S， TEHRANI A D， ADELI M， et al. Development of new nanostructure based on poly （aspartic acid）gamylose for targeted curcumin delivery using helical inclusion complex[J]. Journal of Molecular Liquids， 2018， 258：1826.

[27]NARMANI A， MOHAMMADNEJAD J， YAVARI K. Synthesis and evaluation of polyethylene glycoland folic acidconjugated polyamidoamine G4 dendrimer as nanocarrier[J]. Journal of Drug Delivery Science and Technology， 2019， 50：278286.

[28]ZAMANI M， AGHAJANZADEH M， ROSTAMIZADEH K， et al. In vivo study of poly （ethylene glycol）poly （caprolactone）modified folic acid nanocarriers as a pH responsive system for tumortargeted codelivery of tamoxifen and quercetin[J]. Journal of Drug Delivery Science and Technology， 2019， 54：101283.

[29]HUXFORD R C， DELLA R J， LIN W. Metalorganic frameworks as potential drug carriers[J]. Current Opinion in Chemical Biology， 2010， 14（2）：262268.

[30]QIN Y， PENG H， HE X， et al. pHresponsive polymerstabilized ZIF8 nanocomposites for fluorescence and magnetic resonance dualmodal imagingguided chemo/photodynamic combinational cancer therapy[J]. ACS Applied Materials & Interfaces， 2019， 11（37）：3426834281.

[31]THORWARTH M， SCHULTZEMOSGAU S， KESSLER P， et al. Bone regeneration in osseous defects using a resorbable nanoparticular hydroxyapatite[J]. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery， 2005， 63（11）：16261633.

[32]WANG H， HE L， ZHANG P， et al. Folatemodified hydroxyapatite nanorods induce apoptosis in MCF7 cells through a mitochondrialdependent pathway[J]. New Journal of Chemistry， 2019， 43（37）：1472814738.

[33]LI H， SUN X， LI Y， et al. Preparation and properties of carbon nanotube （Fe）/hydroxyapatite composite as magnetic targeted drug delivery carrier[J]. Materials Science and Engineering： C， 2019， 97：222229.

[34]LI X， ZHAO X， PARDHI D， et al. Folic acid modified cell membrane capsules encapsulating doxorubicin and indocyanine green for highly effective combinational therapy in vivo[J]. Acta Biomaterialia， 2018， 74：374384.

[35]YIN M， SU Z， CUI B， et al. A new type of nanogel carrier based on mixed pluronic loaded with lowdose antitumor drugs[J]. Journal of Wuhan University of Technology：Mater Sci Ed， 2019， 34（4）：960967.

[36]CHEN J， CHEN X， YANG Z， et al. Preparation and characterization of folic acid functionalized bioactive glass for targeted delivery and sustained release of methotrexate[J]. Journal of Biomedical Materials Research Part A， 2019， 107（2）：319329.

[37]DAI Y， CAI X， BI X， et al. Synthesis and anticancer evaluation of folic acidpeptidepaclitaxel conjugates for addressing drug resistance[J]. European Journal of Medicinal Chemistry， 2019， 171：104115.

[38]SUN Y， ZHAO Y， TENG S， et al. Folic acid receptortargeted human serum albumin nanoparticle formulation of cabazitaxel for tumor therapy[J]. International Journal of Nanomedicine， 2019， 14：135148.

[39]MISRA R， MOHANTY S. Selfassembled liquidcrystalline folate nanoparticles for in vitro controlled release of doxorubicin[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy， 2015， 69： 326336.

[40]付英超. 自組裝液晶葉酸載藥納米粒子的制備及性能研究[D].石家莊：河北科技大學， 2018.

FU Yingchao. Preparation and Properties of Selfassembled Liquid Crystal Folic Acid Nanoparticles[D]. Shijiazhuang：Hebei University of Science and Technology，2018.

[41]SEGA E I， LOW P S. Tumor detection using folate receptortargeted imaging agents[J]. Cancer and Metastasis Reviews， 2008， 27（4）： 655664.

[42]孫祥石. 葉酸靶向酸敏感siRNA納米粒在類風濕性關(guān)節(jié)炎治療中的研究[D].長春：吉林大學，2019.

SUN Xiangshi.Delivery of siRNA using Folate ReceptorTargeted pHSensitive Polymeric Nanoparticles for Rheumatoid Arthritis Therapy[D].Changchun：Jilin University，2019.