劉國(guó)強(qiáng) 康朔

摘 要 目的：評(píng)估依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)性。方法：計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library 和中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索，檢索時(shí)間為自建庫(kù)起至2019年10月31日，中英文檢索詞包括“依奇珠單抗”“拓咨”“銀屑病”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”“成本-效益分析”“成本-效果分析”“成本-效用分析”“Ixekizumab”“Taltz”“Psoriasis”“Pharmacoeconomics”“Cost-benifit analysis”“Cost-effectiveness analysis”“Cost-utility analysis”等，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，收集依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)納入研究的研究方法、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果等進(jìn)行歸納、總結(jié)。結(jié)果：共納入8篇文獻(xiàn)，涉及9項(xiàng)研究。研究的整體質(zhì)量較高;研究全部分布在國(guó)外，如加拿大、美國(guó)和英國(guó)等;所有研究均采用Markov模型;健康結(jié)局均顯示依奇珠單抗可以帶來(lái)更多的質(zhì)量調(diào)整生命年，但與甲氨蝶呤聯(lián)合光療、英夫利西單抗、烏司奴單抗及司庫(kù)奇尤單抗治療相比，增量成本-效用比（ICUR）在不同研究中存在差異。結(jié)論：依奇珠單抗對(duì)于治療中重度斑塊狀銀屑病具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但缺乏國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)，亟待開(kāi)展適合中國(guó)人群的相關(guān)研究。

關(guān)鍵詞 依奇珠單抗;中重度斑塊狀銀屑病;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);成本-效用分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the drug economy of ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. METHODS： Literatures were retrieved from PubMed， Embase， The Cochrane Library， CNKI and Wanfang database， supplemented by manual search， search time from the database establishment to Oct. 31st， 2019， using Chinese and English search terms included “Ixekizumab” “Taltz” “Psoriasis” “Pharmacoeconomics” “Cost-benifit analysis” “Cost-effectiveness analysis” “Cost-utility analysis”， etc. The literatures were screened according to inclusion and exclusion criteria. Relevant pharmacoeconomic studies about ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis were collected， and the study methods and pharmacoeconomic evaluation results were summarized. RESULTS： A total of 8 literatures were included， involving 9 studies. The overall quality of the studies was high. All the studies were distributed in foreign countries such as Canada， the United States and the United Kingdom. All the studies adopted Markov model. The health outcomes showed that ixekizumab could bring more quality-adjusted life years. Compared with methotrexate combined with phototherapy， infliximab， ustekinumab and secukinumab， the incremental cost-utility ratio （ICUR） of ixekizumab was different in different studies. CONCLUSIONS： Ixekizumab has certain economic advantages for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis， but there is still a lack of relevant research in China and it is urgent to carry out relevant research suitable for Chinese.

KEYWORDS? ?Ixekizumab; Moderate-to-severe plaque psoriasis; Pharmacoeconomics; Cost-utility analysis

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)、免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，在歐美發(fā)病率為1%～3%，據(jù)推算，中國(guó)銀屑病患者約為600萬(wàn)以上[1]。銀屑病雖很少危及生命，但其病情反復(fù)難以治愈，需反復(fù)治療，常罹患終身。同時(shí)有研究表明，有28%的銀屑病患者有抑郁癥狀[2]，銀屑病患者中有自殺傾向的幾率約為一般人群的2倍[3]。由此可見(jiàn)，銀屑病給患者及其家庭，乃至社會(huì)均帶來(lái)了嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。銀屑病的傳統(tǒng)治療藥物主要包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A酸類藥物，但近年來(lái)生物制劑相繼用于該病臨床治療，且呈現(xiàn)出良好的療效和安全性。目前用于銀屑病治療的生物制劑按照作用機(jī)制可分為：腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑（如阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、依那西普）、白細(xì)胞介素12（IL-12）/IL-23抑制劑（如烏司奴單抗）和IL-17抑制劑（如司庫(kù)奇尤單抗）[4-5]。

2019年9月4日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)禮來(lái)公司的依奇珠單抗（商品名“拓咨”）在我國(guó)上市，用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者。依奇珠單抗為IL-17抑制劑，可以選擇性地與IL-17A結(jié)合，從而阻斷IL-17A同源二聚體和異二聚體與IL-17受體的結(jié)合，進(jìn)而抑制下游的炎癥反應(yīng)，最終達(dá)到治療中重度斑塊狀銀屑病的效果[6]。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)研究，本文通過(guò)系統(tǒng)檢索、歸納、總結(jié)國(guó)外關(guān)于依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究現(xiàn)狀，以期為我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生決策部門提供循證依據(jù)，促進(jìn)依奇珠單抗的臨床合理用藥。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library 和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索其他資源補(bǔ)充獲得文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2019年10月31日，中英文檢索詞包括“銀屑病”“依奇珠單抗”“拓咨”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”“成本-效益分析”“成本-效果分析”“成本-效用分析”“Psoriases”“Ixekizumab”“Taltz”“Pharmacoeconomics”“Cost-benefit analysis” “Cost-effectiveness analysis”“Cost-utility analysis”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入依奇珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療、其他生物制劑對(duì)比治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，包括成本-效果分析、成本-效用分析等，語(yǔ)種不限。排除非中重度斑塊狀銀屑病患者治療的相關(guān)文獻(xiàn)，排除綜述、評(píng)論、會(huì)議摘要及不可獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Papaioannou D等[7]、孫艷坤等[8]報(bào)道的2012年衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告中應(yīng)用的評(píng)價(jià)表對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該表包含研究問(wèn)題、模型設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)來(lái)源等藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)涉及的13個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，分別為：（1）是否明確提出研究的問(wèn)題;（2）是否討論如何選擇模型或者研究方法;（3）是否對(duì)相關(guān)影響因素和產(chǎn)出進(jìn)行說(shuō)明;（4）是否對(duì)模型進(jìn)行了描述，包括選擇模型時(shí)考慮的因素，研究時(shí)限、研究角度、對(duì)照組的選擇等;（5）是否說(shuō)明數(shù)據(jù)來(lái)源，包括數(shù)據(jù)的缺點(diǎn)、證據(jù)評(píng)級(jí)等;（6）是否對(duì)模型假設(shè)，包括模型中的各種因果關(guān)系、結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)等方面進(jìn)行解釋和說(shuō)明;（7）是否列出了基礎(chǔ)分析中所涉及的參數(shù)及其取值，以及進(jìn)行敏感性分析時(shí)需要的參數(shù)值域;（8）是否描述了基礎(chǔ)分析得到的結(jié)果;（9）是否列出了敏感性分析的結(jié)果以及意愿支付閾值;（10）是否討論過(guò)模型假設(shè)可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響的方向和程度;（11）是否分析結(jié)果的差異性和外推性;（12）是否討論過(guò)影響結(jié)果適用性的因素;（13）是否討論過(guò)更新數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)模型分析結(jié)果帶來(lái)的影響。每滿足一個(gè)條目記1分;不滿足或不確定記0分，滿分13分。10分以上記為“A”級(jí)，5～10分記為“B”級(jí)，5分以下記為“C”級(jí)。納入“A”“B”級(jí)文獻(xiàn)，剔除“C”級(jí)文獻(xiàn)。

1.4 研究方法與數(shù)據(jù)提取

由兩位評(píng)價(jià)者通過(guò)嚴(yán)格的檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選滿足條件的文獻(xiàn)，并提取文獻(xiàn)中的成本、效用、增量成本-效用比（ICUR）、貼現(xiàn)率、敏感性分析等數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納、總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得141篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)8篇[9-16]，涉及9項(xiàng)研究，涵蓋4個(gè)國(guó)家，分別為加拿大[9]、美國(guó)[10-11]、西班牙[12]、英國(guó)[13-16]。文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果詳見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9項(xiàng)研究中，1項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)得分為10分，6項(xiàng)研究得分為11分，2項(xiàng)研究得分為12分，全部評(píng)為“A”級(jí)，提示納入的研究質(zhì)量較高。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征詳見(jiàn)表2。

2.3.1 研究角度 納入的9項(xiàng)研究中包含了3種研究角度，分別為醫(yī)療保險(xiǎn)支付方角度、衛(wèi)生保健系統(tǒng)角度和全社會(huì)角度，其中3項(xiàng)研究[9]為醫(yī)療保險(xiǎn)支付方角度，1項(xiàng)研究[10]為全社會(huì)角度，1項(xiàng)研究[11]為支付方角度，4項(xiàng)研究[12-16]為衛(wèi)生保健系統(tǒng)角度。

2.3.2 研究對(duì)象和用藥方案 納入的9項(xiàng)研究中患者人群均為中重度斑塊狀銀屑病患者，但也存在對(duì)患者人群的特殊限制。從用藥方案來(lái)看，有5項(xiàng)研究[9，11-12]為單藥治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，有3項(xiàng)研究[13-16]模擬了依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，僅有1項(xiàng)研究[10]涉及依奇珠單抗不同給藥方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

2.3.3 研究方法 納入的9項(xiàng)研究中，所有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法均為成本-效用分析法，均使用Markov模型，模擬的時(shí)限從60周至終身不等，所有研究中僅有1項(xiàng)研究[10]未表明貼現(xiàn)率，剩余的研究采用的貼現(xiàn)率從3%～5%不等[9，11-16]。

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究納入的所有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果均顯示，無(wú)論是依奇珠單抗單藥或是依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療中重度斑塊狀銀屑病時(shí)，均可獲得更多的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），但同時(shí)其成本也較高[9-16]。因納入的研究中對(duì)照藥物較多，故在數(shù)據(jù)提取的過(guò)程中僅分別提取各類生物制劑中能帶來(lái)最多QALYs的藥物作為對(duì)照，分別為英夫利西單抗（TNF-α抑制劑）、烏司奴單抗（IL-12/IL-23抑制劑）、司庫(kù)奇尤單抗（IL-17抑制劑）。綜合各研究結(jié)果顯示，依奇珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療（甲氨蝶呤聯(lián)合光療）相比具有成本-效用優(yōu)勢(shì);依奇珠單抗同英夫利西單抗相比不具有成本-效用優(yōu)勢(shì)，但以依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療與以英夫利西單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療相比具有成本-效用優(yōu)勢(shì);依奇珠單抗與烏司奴單抗相比，無(wú)論是單藥治療還是作為一線生物治療藥物的序列治療，均具有成本-效用優(yōu)勢(shì);依奇珠單抗與司庫(kù)奇尤單抗相比，除Hendrix N等[11]的研究外，其余研究均顯示，無(wú)論是單藥治療還是作為一線生物治療藥物的序列治療，依奇珠單抗均具有成本-效用優(yōu)勢(shì);Udkoff J等[10]的研究顯示，依奇珠單抗每4周1次的給藥方案更具成本-效用優(yōu)勢(shì)。綜合各單因素敏感性分析結(jié)果顯示，依奇珠單抗的價(jià)格對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果影響最大;綜合各概率敏感性分析結(jié)果顯示，在給定的高閾值條件下，依奇珠單抗用于治療中重度斑塊狀銀屑病時(shí)，與其他生物制劑相比，具有成本-效用優(yōu)勢(shì)的概率較大[9-16]。納入研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表3。

3 討論

依奇珠單抗為2019年9月NMPA批準(zhǔn)上市的治療銀屑病的新藥，同時(shí)也是2018-2019年內(nèi)NMPA批準(zhǔn)的第3種用于治療銀屑病的生物制劑。生物制劑因其在治療銀屑病時(shí)呈現(xiàn)出的良好的療效和安全性而備受青睞，但其昂貴的價(jià)格和較高的治療成本對(duì)衛(wèi)生決策的制訂提出了很大的挑戰(zhàn)。

本研究針對(duì)依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，共納入8篇文獻(xiàn)[9-16]，涉及9項(xiàng)研究，因?yàn)楦黜?xiàng)研究的研究設(shè)計(jì)、模型結(jié)構(gòu)、模擬時(shí)限、貼現(xiàn)率、成本、QALYs、閾值等指標(biāo)不盡相同，所以導(dǎo)致各研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果不同。但從總體來(lái)看，在閾值明確的條件下，依奇珠單抗單藥或以依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的治療序列對(duì)于治療中重度斑塊狀銀屑病具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

本研究中所納入的研究全部來(lái)自國(guó)外，目前我國(guó)尚缺乏依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。因?yàn)楦鲊?guó)的疾病流行病學(xué)概況、臨床治療指南、臨床路徑、醫(yī)師處方習(xí)慣、醫(yī)療制度、醫(yī)療價(jià)格水平及醫(yī)保支付體系都存在地域性差異，由此導(dǎo)致不同國(guó)家和地區(qū)之間的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究可比性較差，故國(guó)外的研究結(jié)論不能直接應(yīng)用于我國(guó)的醫(yī)藥衛(wèi)生決策。但由于依奇珠單抗是2019年剛獲得NMPA批準(zhǔn)上市的新藥，我國(guó)尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，故本文只是對(duì)其治療中重度斑塊狀銀屑病的經(jīng)濟(jì)性的初探，后期將收集我國(guó)臨床數(shù)據(jù)盡快開(kāi)展依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，并且密切關(guān)注其與甲氨蝶呤、甘草酸苷、環(huán)孢素、生物制劑等藥物相比用于治療中重度斑塊狀銀屑病時(shí)的經(jīng)濟(jì)性，以獲得適合中國(guó)人群的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，為醫(yī)保部門制訂符合我國(guó)國(guó)情的醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證參考依據(jù)。

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（收稿日期：2019-11-14 修回日期：2020-01-13）

（編輯：鄒麗娟）