蓋曉磊，左亞剛，曾躍平

臨床資料

患兒，女，5歲。因全身皮膚潮紅5年，出現(xiàn)皮膚干燥及角化增厚4年，于2018年4月3日就診。患兒出生時(shí)全身皮膚潮紅，經(jīng)過(guò)抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持等2周治療，潮紅有所減輕，軀干、四肢偶發(fā)散在松弛性水皰，未治療可自行消退、無(wú)瘢痕。自1歲起，患兒全身皮膚出現(xiàn)干燥、增厚，褶皺部位及關(guān)節(jié)部位皮膚褐色疣狀增生，冬重夏輕，毛發(fā)、指（趾）甲及牙齒無(wú)異常?；純侯^胎足月順產(chǎn)，父母健康，非近親結(jié)婚。家族中無(wú)類(lèi)似病史（圖1）。系統(tǒng)查體：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，心、肺、腹未見(jiàn)異常。皮膚科情況：全身皮膚干燥、粗糙，腋窩、腰部、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)皮膚對(duì)稱(chēng)性粗糙、增厚尤為明顯，表面呈褐色疣狀增生，增生物質(zhì)硬、不易剝脫（圖2）；無(wú)水皰，毛發(fā)、指（趾）甲、口腔黏膜及牙齒均無(wú)明顯異常，掌跖部位無(wú)角化。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查均正常。右下肢疣狀皮損組織病理示：表皮顯著角化過(guò)度，顆粒層細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則的透明角質(zhì)顆粒，呈空泡樣變性改變，棘層不規(guī)則增厚，真皮淺層血管周?chē)倭苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)（圖3）。簽署書(shū)面知情同意后，進(jìn)行基因突變檢測(cè)，對(duì)患兒及其父母采集外周血（5 ml），提取基因組DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)及DNA 直接測(cè)序方法，檢測(cè)KRT10的突變基因，同時(shí)對(duì)照100 例健康人群基因組。測(cè)序、數(shù)據(jù)分析以及結(jié)果驗(yàn)證委托北京某醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所完成。結(jié)果顯示：患兒KRT10基因c.478T＞A（編碼區(qū)478號(hào)堿基由T變?yōu)锳）雜合核苷酸變異，受檢者父母該位點(diǎn)均未見(jiàn)異常（圖4），該突變位點(diǎn)在正常人群未出現(xiàn)。診斷：表皮松解性角化過(guò)度魚(yú)鱗病。治療：考慮患兒年齡較小，給予0.1%維A 酸乳膏每日2次外用及皮膚保濕護(hù)理，40 d 復(fù)診時(shí)疣狀增生脫落，皮膚干燥粗糙狀態(tài)改善。隨訪(fǎng)截止投稿日，患兒皮膚保持基本正常。

圖1表皮松解性角化過(guò)度魚(yú)鱗病患兒三代家系圖

討論

表皮松解性角化過(guò)度魚(yú)鱗?。╡pidermolytic ichthyosis，EI）又名先天性大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病，是一種罕見(jiàn)的、由角蛋白l 和（或）10[KRT1和（或）KRT10]基因突變引起的染色體顯性遺傳病[1]。臨床特征為出生時(shí)或出生后出現(xiàn)以紅皮病及水皰為主的皮膚損害，逐漸發(fā)展為泛發(fā)的角化增厚性斑塊，成年期出現(xiàn)全身性表皮松解性角化過(guò)度[2]，部分伴有掌跖角化病。組織病理學(xué)特點(diǎn)為基底層上部的空泡變性和顆粒層透明角質(zhì)顆粒粗大。目前研究表明KRT1和KRT10突變可形成脆弱的中間纖維[3,4]，起支撐作用的中間纖維受損后導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的溶解和水皰。不同角蛋白發(fā)生基因突變，其所產(chǎn)生的臨床表型也不相同，KRT5/KRT14突變會(huì)導(dǎo)致單純型大皰性表皮松解癥，KRT2突變會(huì)導(dǎo)致Siemens大皰性魚(yú)鱗病[5]。因KRT10在掌跖部位無(wú)表達(dá)，所以KRT10突變，掌跖部位不受累，而KRT1突變則常伴有嚴(yán)重的掌跖部位角化[5]。本例患兒臨床上尚無(wú)掌跖角化的癥狀出現(xiàn)，同時(shí)基因測(cè)序結(jié)果提示KRT10 突變，其致病基因與臨床表型支持既往研究觀(guān)點(diǎn)。KRT10 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)c.478 T＞A 的雜合，該變異導(dǎo)致第160號(hào)氨基酸由Tyr 變?yōu)锳sn，為錯(cuò)義突變，該位點(diǎn)在先證者父母及正常人群均未出現(xiàn)?；純簽榧易逍掳l(fā)病例，除基因多態(tài)性的可能外，考慮其為致病性突變，與角質(zhì)松解性角化過(guò)度相關(guān)[6]，該位點(diǎn)在國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。

圖3表皮松解性角化過(guò)度魚(yú)鱗病患兒皮損組織病理

圖2表皮松解性角化過(guò)度魚(yú)鱗病患兒治療前皮損臨床表現(xiàn)

圖4 表皮松解性角化過(guò)度魚(yú)鱗病患兒及父母基因檢測(cè)

EI需與先天性非大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病、板層狀魚(yú)鱗病相鑒別。先天性非大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病患兒出生時(shí)全身包裹火棉膠樣膜，隨后發(fā)生泛發(fā)性紅皮病和白色較小鱗屑，常常伴有重度掌跖角化、繼發(fā)性甲營(yíng)養(yǎng)不良，無(wú)水皰期。主要是染色體14q12、17p13.1、5q33.3、19p13.1-p13.2發(fā)生突變所致。板層狀魚(yú)鱗病患兒出生時(shí)皮膚亦呈火棉膠樣改變，逐漸發(fā)展為泛發(fā)的灰色盤(pán)狀鱗屑，呈樹(shù)皮或鑲嵌狀，主要是染色體14q12，2q35的基因突變所致。與EI不同，這兩種疾病的患兒基因突變多為純合型，患兒父母多為雜合型。

EI目前尚無(wú)特異性治療方案，目前以減少皮膚角化過(guò)度、軟化角質(zhì)等對(duì)癥治療為主，常外用尿素、水楊酸、維A 酸等并配合使用保濕劑。因皮膚屏障易受損，應(yīng)囑其家屬給患兒穿著柔軟衣物，避免機(jī)械性損傷及皮膚感染?？诜SA 酸或異維A 酸可緩解臨床癥狀，但考慮到本例患兒年齡較小，且病情較輕，僅給予外用保濕、角質(zhì)剝脫劑等治療，病情得到緩解。目前臨床上可以通過(guò)對(duì)妊娠10周的婦女進(jìn)行角蛋白基因KRT1、KRT10檢測(cè)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。