方琦 陶京 常劍 朱孔凡 榮愈平 梅佩

目前，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的診治水平和救治成功率得到了很大提高，但SAP后期易發(fā)嚴(yán)重復(fù)雜腹腔感染、肌肉丟失癥、ICU獲得性衰弱、呼吸機(jī)依賴和一般營(yíng)養(yǎng)支持治療有效性下降等問(wèn)題是目前臨床治療的難點(diǎn)，而后期這些感染均與病人的炎癥免疫狀態(tài)尤其是持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism，PICS)有關(guān)[1-2]。我們收集我科SAP病例的臨床資料，統(tǒng)計(jì)其入院后相關(guān)臨床指標(biāo)，與絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte counts，ALCs)和可溶性程序性死亡受體配體1(soluble programmed death-ligand1，sPD-L1)為代表的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相結(jié)合，探討發(fā)生PICS與否的SAP病人免疫抑制程度是否有不同，同時(shí)為臨床診斷及治療PICS提供參考。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

2017年3月～2018年10月收治的成年SAP病人63例，均在24小時(shí)內(nèi)首診于我科且住院時(shí)間>14天，依照PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)分為PICS組(23例)和非PICS組(40例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者，如慢性心衰(NYHAClass IV)、急性心肌梗死(AMI)、Child-Pugh分級(jí)C級(jí)；不能配合治療；艾滋病CD4+計(jì)數(shù)<200 mm3；器官移植受者或長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；30天內(nèi)需要化療或放療；嚴(yán)重外傷性腦損傷(CT掃描顯示神經(jīng)損傷，GCS <8)和脊髓損傷導(dǎo)致永久性感覺和(或)運(yùn)動(dòng)缺陷者；孕婦。SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：參照2012年亞特蘭大急性胰腺炎分類國(guó)際共識(shí)，符合重新修訂和完善的急性胰腺炎分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，4]：(1)ICU住院時(shí)間>14天；(2)住院期間體重下降>10%或體重指數(shù)(BMI)<18kg/m2；(3)同一天或前后間隔不到2天的檢查結(jié)果同時(shí)滿足CRP>150 mg/L；ALCs數(shù)量<0.8×109/L；血清白蛋白<30 g/L、前白蛋白<100 g/L。

膿毒癥休克(sepsis shock)的診斷[5]：參照Sepsis及Sepsis shock 第三次國(guó)際共識(shí)會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合Sepsis診斷的同時(shí)，在灌注充足時(shí)，伴有血清乳酸>2 mmol/L(18mg/dl)，并伴有持續(xù)性低血壓，需要用升壓藥維持MAP≥65 mmHg。

院內(nèi)繼發(fā)感染的診斷[6-8]：任何可能的或微生物學(xué)已確認(rèn)的細(xì)菌、酵母菌、真菌或病毒感染，需要使用抗菌藥物治療，且在住院48小時(shí)后發(fā)生。在SAP入院48小時(shí)內(nèi)發(fā)生的感染并沒有被納入院內(nèi)繼發(fā)感染之內(nèi)。

二、方法

1.臨床資料收集：記錄病人的性別，年齡，BMI，APACHEⅡ評(píng)分，SAP誘因(因本科室絕大多數(shù)為膽源性和脂源性的SAP病人，因此本研究?jī)H納入上述兩種誘因的SAP病人)，住PICU(胰腺外科重癥監(jiān)護(hù)室)時(shí)間，總住院時(shí)間，繼發(fā)感染發(fā)生情況，Sepsis shock，住院死亡率及出院后半年內(nèi)的隨訪情況等。

2.實(shí)驗(yàn)室資料收集：包括SAP病人入院24小時(shí)、48小時(shí)、7天、14天、21天和30天外周血ALCs計(jì)數(shù)，并留取血清通過(guò)ELISA法檢測(cè)sPD-L1水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.PICS組和非PICS組一般資料比較見表1。兩組病人性別、年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但PICS組總住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間以及APACHEⅡ評(píng)分高于非PICS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從病因?qū)W角度分析發(fā)現(xiàn)膽源性SAP較高脂血癥性SAP更容易出現(xiàn)PICS(P<0.05)。本研究對(duì)兩組病人預(yù)后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，有6例PICS組病人(26.93%)在住院期間或出院半年內(nèi)死亡，而非PICS組病人只有2例(5%)(P<0.05)。出院半年后92.5%的非PICS組病人能夠繼續(xù)工作，而PICS組只有47.8%(P<0.05)。

2.SAP病人感染的臨床特征見表2。結(jié)果表明，入院48小時(shí)內(nèi)感染以肺部感染比例最高，分別為21.74%和7.5%(P<0.05)。PICS組病人全部出現(xiàn)院內(nèi)繼發(fā)感染，而非PICS組病人僅有27.5%(P<0.05)，并且PICS組病人有3倍以上的概率發(fā)生Sepsis shock(Sepsis shock發(fā)病住院48小時(shí)后)(P<0.05)。

3.免疫抑制的生物學(xué)證據(jù)比較見表3和表4。結(jié)果表明，在最初發(fā)病一周內(nèi)，PICS組和非PICS組ALCs計(jì)數(shù)、sPD-L1水平無(wú)明顯差異，但是隨著病程發(fā)展，在第二周時(shí)PICS組與非PICS組ALCs計(jì)數(shù)和sPD-L1產(chǎn)生明顯差異，并在入院第3周，第4周時(shí)差異依舊持續(xù)存在。

討 論

PICS病人都會(huì)存在持久的免疫抑制[2]。但目前尚無(wú)明確實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明發(fā)生PICS的SAP病人比未發(fā)生者出現(xiàn)更嚴(yán)重的免疫抑制。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥(Sepsis)繼發(fā)感染病人的基因組反應(yīng)與免疫抑制一致[6]，因此，本研究將繼發(fā)感染發(fā)生率作為量化SAP病人免疫抑制的臨床指標(biāo)。ALCs的降低與潛在病毒的激活和細(xì)菌感染相關(guān)[9-11]，sPD-L1可以與程序性死亡受體1(programmed cell death-1，PD-1)結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖活化，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫功能[12-14]。因此，本研究使用ALCs和sPD-L1作為檢測(cè)機(jī)體免疫功能改變的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，與臨床指標(biāo)相結(jié)合，分析并發(fā)PICS的SAP病人是否比未發(fā)生PICS的SAP病人的免疫抑制更嚴(yán)重，并指導(dǎo)臨床診斷和治療。

表1 SAP病人入院一般資料和預(yù)后的比較

表2 SAP感染的臨床特征(例，%)

注：與PICS組比較，aP<0.05

表3 PICS組與非PICS組的sPD-L1比較

注：與PICS組比較，aP<0.05

表4 PICS組與非PICS組的ALCs比較

注：與PICS組比較，aP<0.05

大量研究證實(shí)：APACHEⅡ評(píng)分在反映病人全身情況方面具有良好的敏感性和特異性[15-16]。本研究數(shù)據(jù)表明，PICS組病人入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分高于非PICS組病人，這證明在入院24小時(shí)內(nèi)PICS組病人表現(xiàn)出更加嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂，但并無(wú)臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)證明入院24小時(shí)內(nèi)PICS組較非PICS組發(fā)生更嚴(yán)重的免疫抑制。本研究結(jié)果表明，兩組病人24小時(shí)內(nèi)的sPD-L1水平和ALCs值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亦無(wú)法證明在SAP發(fā)病早期的免疫抑制更加嚴(yán)重。

但是本研究發(fā)現(xiàn)，SAP病人在臨床上表現(xiàn)出繼發(fā)感染易感性增加，有54%的SAP病人出現(xiàn)院內(nèi)繼發(fā)感染。其中，PICS組病人全部出現(xiàn)繼發(fā)感染，而非PICS組僅有27.5%。有大量研究結(jié)果表明，PICS病人繼發(fā)感染易感增加的一個(gè)重要原因是長(zhǎng)期的免疫功能障礙[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PICS組病人的ALCs和sPD-L1水平將維持更長(zhǎng)時(shí)間的異常水平，而非PICS組病人則在發(fā)病2周后呈逐漸恢復(fù)正常的趨勢(shì)。因此，PICS組病人ALCs和sPD-L1持續(xù)異常時(shí)間長(zhǎng)，繼發(fā)感染發(fā)生率明顯增加，其實(shí)驗(yàn)室及臨床證據(jù)都表明PICS組病人免疫功能受到更持久更嚴(yán)重的損傷，并在發(fā)病2周后與非PICS組病人存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

此外，雖然目前ALCs<0.8×109/L是診斷PICS免疫抑制方面的非常重要的指標(biāo)[4]，但是一般臨床所獲得的外周血淋巴細(xì)胞降低主要是抑制獲得性免疫。而PICS的免疫抑制還包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞等在呈遞抗原，清除病原體起到重要作用的固有免疫功能的損害[18-20]。目前有關(guān)PICS是哪種類型的免疫抑制更為嚴(yán)重尚未清楚，因此，我們認(rèn)為僅將ALCs作為PICS在免疫抑制方面的唯一診斷指標(biāo)可能還需要繼續(xù)完善，那么是補(bǔ)充運(yùn)用sPD-L1等其他相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)作為診斷PICS的標(biāo)準(zhǔn)之一是否合理，值得進(jìn)一步的研究和探討。