古興旺 穆軍升 周 帆

對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者，冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是挽救其生命和維持良好預(yù)后的重要手段之一，藥物應(yīng)用作為術(shù)后二級(jí)預(yù)防措施，其主要目的在于維持血管橋和病變血管部位通暢性，預(yù)防相關(guān)不良心血管事件和提高患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量。替格瑞洛是一種非噻吩吡啶類P2Y12抑制劑, 與氯吡格雷的抗血小板機(jī)制相似, 均是作用于血小板表面的腺苷二磷酸P2Y12受體, 抑制腺苷二磷酸介導(dǎo)的血小板活化和聚集；不同之處在于替格瑞洛與P2Y12受體只結(jié)合形成氫鍵，是可逆性結(jié)合, 擁有更快的藥理作用發(fā)揮速度和血小板功能恢復(fù)速度[1]。近年來，其在ACS的治療上展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì)，有逐漸取代氯吡格雷成為新一代口服抗血小板藥的趨勢(shì)[2]，而有關(guān)替格瑞洛在CABG術(shù)后應(yīng)用的各方面研究還不多，也缺乏足夠的前瞻性研究以驗(yàn)證其應(yīng)用前景。 我們搜尋、閱讀并總結(jié)了近幾年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)替格瑞洛在CABG術(shù)后使用的文獻(xiàn)，探尋其在這個(gè)領(lǐng)閾內(nèi)的現(xiàn)狀和前景，以期提供一些參考和建議。

1.應(yīng)用現(xiàn)狀

2015年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的《冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后二級(jí)預(yù)防治療AHA科學(xué)聲明》建議：ACS患者，CABG術(shù)后聯(lián)合使用抗血小板治療是合理的，且阿司匹林聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛，優(yōu)于聯(lián)合氯吡格雷，盡管CABG術(shù)后人群的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未獲得[3]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)替格瑞洛在CABG術(shù)后的應(yīng)用大多處于臨床試驗(yàn)階段，而且主要集中在ACS患者上，尚未得到大力推廣的指征和支持。

2.療效研究

國(guó)外對(duì)替格瑞洛在CABG術(shù)后應(yīng)用的研究早于我國(guó)，研究范圍也更寬一些。較早的一項(xiàng)大型研究項(xiàng)目為PLATO試驗(yàn)(platelet inhibition and patient outcomes trial)，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、事件驅(qū)動(dòng)的III期臨床試驗(yàn)，其目的是研究替格瑞洛對(duì)ACS患者的心血管事件和死亡事件的預(yù)防作用是否優(yōu)于氯吡格雷。納入的ACS患者被隨機(jī)分成氯吡格雷組和替格瑞洛組, 所有患者每日常規(guī)服用阿司匹林，其亞組分析共納入1 899例CABG術(shù)后患者, 持續(xù)1年的試驗(yàn)表明兩亞組的主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死及腦卒中)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但替格瑞洛組患者的心血管病死率和全因病死率顯著降低[4-5]。隨后一些對(duì)PLATO的回顧性研究顯示，替格瑞洛組主要通過降低心血管相關(guān)、出血和感染事件來降低死亡率[6]；但亞洲人群相比非亞洲人群，替格瑞洛組有更高的心血管事件發(fā)生率，盡管它們?cè)诨警熜А⑴R床效益和個(gè)人終點(diǎn)事件上沒有明顯區(qū)別[7]。隨著替格瑞洛優(yōu)勢(shì)的展現(xiàn)，更多的研究逐漸投入，鑒于雙聯(lián)抗血小板療法(dual antiplatelet therapy,DAPT)對(duì)ACS患者的良好效果，盡管其應(yīng)用于CABG術(shù)后的效果還存有少許爭(zhēng)議[8-9]，大多數(shù)研究還是選擇直接從比較術(shù)后替格瑞洛的雙聯(lián)療法(替格瑞洛+阿司匹林)是否優(yōu)于經(jīng)典DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)或者單用阿司匹林開始，較多結(jié)果表明前者可更好地維持靜脈橋血管的通暢性和降低全因病死率，但在心肌梗死、中風(fēng)以及其復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率上兩者沒有區(qū)別[8, 10-12]。這些研究成果基本驗(yàn)證了早期的發(fā)現(xiàn)，有足夠的依據(jù)說明替格瑞洛在CABG術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值。一個(gè)提前終止的前瞻性臨床試驗(yàn)指出CABG術(shù)后單用替格瑞洛相比單用阿司匹林在心血管事件的發(fā)生上沒有明顯區(qū)別[13]。DeStephan等作者根據(jù)諸多結(jié)果提出了對(duì)ACS患者和以前放置過支架的穩(wěn)定型CAD患者在CABG術(shù)后持續(xù)用藥時(shí)間的建議(表1)[14]。

國(guó)內(nèi)對(duì)替格瑞洛在CABG術(shù)后應(yīng)用的研究起步較晚，且數(shù)量不多。部分學(xué)者認(rèn)為相比經(jīng)典DAPT或單用阿司匹林，其可能更好的降低靜脈橋血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，而在主要心血管事件發(fā)生率、心血管病死率等上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15-16]。一些學(xué)者則認(rèn)為DAPT中，替格瑞洛組和氯吡格雷組在維持橋血管通暢性方面療效無明顯差異[17-18]。一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示CABG術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板療法可明顯升高患者花生四烯酸水平，同時(shí)其血管通暢率達(dá)98.4%[19]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，根據(jù)CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果，氯吡格雷慢代謝患者術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛代替氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療可明顯縮短達(dá)到滿意血小板聚集率的用藥時(shí)程[20]。

表1 ACS患者和以前放置過支架的穩(wěn)定型CAD患者在CABG術(shù)后持續(xù)用藥時(shí)間建議

3.不良反應(yīng)

有關(guān)術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛引發(fā)出血事件的判斷還不是很明確，較多研究得出替格瑞洛的使用(單用或聯(lián)合阿司匹林使用)不會(huì)明顯增加CABG術(shù)后大出血的機(jī)率[4, 11-13]；而在小出血事件發(fā)生率上則有所爭(zhēng)議，PLATO的亞組分析同時(shí)得出了不會(huì)增加術(shù)后小出血事件的結(jié)論，后來的一些研究卻認(rèn)為其有所增加[11]，如上消化道出血[21]。國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩種DAPT總出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，都可以應(yīng)用于臨床[16-19, 22]，但有試驗(yàn)說明經(jīng)典DAPT的應(yīng)用會(huì)明顯增加術(shù)后急性消化道損傷的機(jī)率[23]，因此換用效果更強(qiáng)的替格瑞洛后更應(yīng)加以注意。值得說明的是，由于國(guó)內(nèi)許多研究規(guī)模不大，大出血事件極少發(fā)生，難以統(tǒng)計(jì)，所以其出血風(fēng)險(xiǎn)無差異的結(jié)論可能一部分由樣本過少造成。

該藥另一個(gè)常見的不良反應(yīng)是呼吸困難，但多數(shù)為短暫性發(fā)作，幾乎不會(huì)影響ACS患者的日常生活，大多數(shù)呼吸困難可自行緩解或被處理而完全消除，僅有極少數(shù)人需要為此停藥[5, 24-25]。

4.其他研究

經(jīng)濟(jì)效益方面，一項(xiàng)俄羅斯的研究使用預(yù)算影響分析的方法說明了CABG術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林療法相比經(jīng)典DAPT更節(jié)省患者經(jīng)濟(jì)資源，盡管替格瑞洛本身的藥品價(jià)格更高[30]。但這個(gè)結(jié)論是否普遍適用于大眾還受地區(qū)、醫(yī)療政策等因素的影響，具體效益有待進(jìn)一步研究。

5.不足與展望 (1)對(duì)替格瑞洛在CABG術(shù)后的研究正逐漸增多，但仍不能稱之為大量，更缺少前瞻性臨床試驗(yàn)的介入，特別是缺少針對(duì)國(guó)內(nèi)人群的多中心、大型、大樣本研究，缺少足夠的動(dòng)力促進(jìn)其臨床推廣。

(2)在具體療效和不良反應(yīng)方面，我們?nèi)匀蝗鄙俅罅咳?、確切的證據(jù)，特別是當(dāng)研究范圍細(xì)化到具體的國(guó)家/地區(qū)(如歐、亞地區(qū)的效果差異較明顯)、手術(shù)方式等方面時(shí)；而且值得注意的是，大多數(shù)學(xué)者所關(guān)注的橋血管通暢性似乎與實(shí)際臨床效應(yīng)之間缺少明確的線性關(guān)系，提示試驗(yàn)和研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)也許有待改進(jìn)。

(3)對(duì)于合并其他慢性疾病如腎衰、糖尿病、高血脂等病人，治療中藥物的配伍和禁忌方面缺乏明確的建議和指導(dǎo)。

(4)少有學(xué)者從經(jīng)濟(jì)效益、藥物依從性等方面綜合研究替格瑞洛在CABG術(shù)后應(yīng)用的臨床效應(yīng)和推廣價(jià)值。

替格瑞洛在CABG術(shù)后的應(yīng)用仍處于一種摸索前行的狀態(tài)，缺乏相應(yīng)的研究，也就缺乏相應(yīng)方面的應(yīng)用指導(dǎo)。鑒于現(xiàn)有的研究結(jié)果，我們推薦目前替格瑞洛更適合與阿司匹林聯(lián)用于擬用靜脈橋血管的ACS患者，進(jìn)一步的研究應(yīng)該向其是否同樣是否適用于非ACS患者、適用手術(shù)方式和術(shù)后用藥量的變化管理等方向推進(jìn)，考慮到冠心病患者?？珊喜⑵渌到y(tǒng)的疾病，因此禁忌證和對(duì)應(yīng)處理也是需要引起重視的方面之一。

替格瑞洛在CABG術(shù)后維持靜脈橋血管通暢率和降低病人死亡率上展現(xiàn)出了巨大的潛力，相關(guān)研究表明替格瑞洛應(yīng)該和阿司匹林聯(lián)合使用以發(fā)揮最好的療效，但其還缺少全面和充分的研究，如若能在適用范圍、臨床療效、風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)等方面證明其優(yōu)勢(shì)，替格瑞洛很有可能改進(jìn)現(xiàn)今CABG術(shù)后的用藥狀況。