許海燕 賀 麗 鄭燕秋 王 茂

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指出現(xiàn)在成人肺部發(fā)病原因不明的進(jìn)行性、彌漫性致纖維化的間質(zhì)性肺炎[1]。受到人口老齡化加劇、環(huán)境污染等因素影響，近年來(lái)我國(guó)IPF發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。2017年9月22日勃林格殷格翰新藥乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊獲得我國(guó)CFDA批準(zhǔn)用于治療IPF。尼達(dá)尼布是三重血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR 1-3)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR 1-3)與血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR α和β)，顯著減緩肺纖維化進(jìn)展，延緩肺功能下降[3-4]。但由于尼達(dá)尼布在我國(guó)的上市時(shí)間較短，國(guó)內(nèi)鮮有對(duì)該藥的臨床報(bào)道。本文搜集整理近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)尼達(dá)尼布治療IPF的臨床文獻(xiàn)，對(duì)治療效果及安全性進(jìn)行Meta分析及系統(tǒng)綜述，期望能對(duì)該藥在我國(guó)規(guī)范應(yīng)用提供循證依據(jù)。

資料與方法

1.研究類(lèi)型 研究主要納入公開(kāi)發(fā)表且隨機(jī)對(duì)照研究的英文及中文臨床文獻(xiàn)。以知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，Google學(xué)術(shù)、ScienceDirect、SpringerLink、NCBI等英文數(shù)據(jù)庫(kù)作為文獻(xiàn)檢索途徑；將“尼達(dá)尼布”、“特發(fā)性肺纖維化”、“不良反應(yīng)”、“安全性”、“Nintedanib”、“BIBF-1120”、“Idiopathic pulmonary fibrosis”、“IPF”、“Adverse event”、“safety”等作為主要關(guān)鍵詞，將檢索時(shí)間設(shè)置為2000年1月至2019年6月，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索搜集。

2.篩選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：納入文獻(xiàn)中的IPF患者均符合IPF的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；文獻(xiàn)類(lèi)型均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究(RCT)；干預(yù)措施均為一組(治療組)患者給予劑量不限的尼達(dá)尼布治療，另一組(對(duì)照組)患者給予安慰劑或其他藥物治療。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：研究個(gè)體不符合研究范圍的文獻(xiàn)，包括系統(tǒng)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、專(zhuān)家意見(jiàn)、會(huì)議文獻(xiàn)、僅有摘要發(fā)表等與本研究目的不符的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；臨床數(shù)據(jù)缺乏文獻(xiàn)；非尼達(dá)尼布治療、結(jié)果不明的文獻(xiàn)；除中文或英文語(yǔ)種以外的文獻(xiàn)。

3.結(jié)局指標(biāo) 文獻(xiàn)至少包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的觀察指標(biāo)：①用力肺活量(Forced vital capacity，PVC)基線改變；②用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)下降值；③FVC年下降率；④圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分(SGRQ)；⑤IPF急性加重率；⑥IPF相關(guān)死亡率；⑦不良事件。

4.文獻(xiàn)檢索方法 按關(guān)鍵詞檢索文獻(xiàn)，由兩位評(píng)價(jià)者對(duì)文獻(xiàn)獨(dú)立完成篩選，納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。選出的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧則咨詢第三方協(xié)助判斷，最終確保檢索文獻(xiàn)一致。納入文獻(xiàn)的提取內(nèi)容主要包括：文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年限、研究類(lèi)型、樣本量、性別比、年齡、用藥細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)等。

5.文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)人員使用Cochrane工具從7個(gè)領(lǐng)域?qū)ξ墨I(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：選擇偏倚1(隨機(jī)序列的產(chǎn)生)、選擇偏倚2(分配隱藏)、實(shí)施偏倚(研究患者、研究人員的設(shè)盲)、測(cè)量偏倚(對(duì)評(píng)估結(jié)局人員采用盲法)、失訪偏倚(結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性)、選擇性報(bào)告結(jié)局、其他偏倚。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用RevMan 5.3軟件分析文獻(xiàn)結(jié)果。將連續(xù)性變量應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差與95%CI表述；二分類(lèi)變量應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)表述，95%CI作為效應(yīng)量；用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2進(jìn)行異質(zhì)性定量分析，對(duì)高度異質(zhì)性(I2>50%)以隨機(jī)效應(yīng)模型描述，中低度異質(zhì)性(I2≤50%)以固定效應(yīng)模型描述。無(wú)法合并效應(yīng)量的文獻(xiàn)進(jìn)行描述性分析。應(yīng)用漏斗圖檢驗(yàn)是否有發(fā)表偏倚，偏倚較小者圖形對(duì)稱。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選結(jié)果 本次研究共收集691篇英文文獻(xiàn)與42篇中文文獻(xiàn)，經(jīng)層層分析后最終納入符合要求的文獻(xiàn)6篇，均為英文文獻(xiàn)，我國(guó)目前尚無(wú)完整的臨床文獻(xiàn)報(bào)道(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程示意圖

表1 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

表3 納入文獻(xiàn)的患者肺功能檢查指標(biāo)

2.納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入6篇尼達(dá)尼布治療IPF的臨床文獻(xiàn)，共納入患者2 340例；其中單純口服尼達(dá)尼布組共1 436例，安慰劑或其他用藥組共904例。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。

3.納入文獻(xiàn)的基本特征 所納入文獻(xiàn)的第一作者、研究類(lèi)型、干預(yù)方法、病例數(shù)、年齡、病程等基本特征，見(jiàn)表2；患者FVC平均值、FVC占預(yù)計(jì)值百分比、SpO2等檢查指標(biāo)，見(jiàn)表3。

4.納入文獻(xiàn)的主要不良反應(yīng) 患者主要不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、鼻咽炎展等(表4)；其他還有食欲下降、疲勞、呼吸困難、支氣管炎、心臟疾病等(具體數(shù)據(jù)略)。

表4 納入文獻(xiàn)的主要不良反應(yīng)[n(%)]

圖2 FVC年遞減率森林圖

圖3 癥狀變化森林圖

圖4 日常生活影響森林圖

圖5 活動(dòng)變化森林圖

圖6 IPF病情進(jìn)展發(fā)生率森林圖

圖7 任何不良事件發(fā)生率森林圖

圖8 致命性不良事件發(fā)生率森林圖

圖9 急性加重率森林圖

5. FVC年遞減率 Meta分析顯示尼達(dá)尼布可顯著延緩IPF患者的FVC年遞減率，與對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.96，95%CI=5.66～6.26，P<0.001)，見(jiàn)圖2。

6. SGRQ各維度評(píng)分 Meta分析可見(jiàn)尼達(dá)尼布組SGRQ癥狀評(píng)分、日常生活評(píng)分及活動(dòng)評(píng)分各維度較對(duì)照組均有明顯改善，差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)圖3～5。

7.IPF病情進(jìn)展 Meta分析顯示尼達(dá)尼布組與對(duì)照組的病情加重發(fā)生率無(wú)顯著差異(OR=0.82，95%CI=0.63～1.07，P=0.20)，見(jiàn)圖6。

8.任何不良事件 Meta分析顯示，尼達(dá)尼布組不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.09，95%CI=1.06～1.12，P<0.001)，見(jiàn)圖7。

9.致命性不良事件 Meta分析顯示，尼達(dá)尼布組致命性不良事件發(fā)生率降低，但與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69，95%CI=0.49～0.97，P=0.27)，見(jiàn)圖8。

10.急性加重 Meta分析顯示，尼達(dá)尼布組急性加重率降低，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69，95%CI=0.52～0.91，P=0.43)，見(jiàn)圖9所示。

討 論

IPF是一種無(wú)明顯誘因、慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，好發(fā)于中老年人群，具有起病隱匿、病程持續(xù)加重等特征。研究認(rèn)為，IPF發(fā)病過(guò)程潛在的損傷更多的是由纖維化造成，而纖維化的過(guò)程由無(wú)數(shù)個(gè)生長(zhǎng)因子及其下游胞內(nèi)信號(hào)通路所組成，生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)有絲分裂，因此如何抑制生長(zhǎng)因子及細(xì)胞通路，是減少纖維化生成的重點(diǎn)[12]。吡非尼酮、尼達(dá)尼布等藥物能夠有效抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、其他炎癥因子等，具有抗炎抗纖維化作用，是近年來(lái)用于治療IPF的常用藥物[13]。其中，尼達(dá)尼布是三重酪氨酸激酶抑制劑及生長(zhǎng)因子拮抗藥物，能夠拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，其通過(guò)VEGF、b-FGF、PDGF等介導(dǎo)的信號(hào)通路抑制新生血管的形成，減少肺膠原蛋白合成及纖維因子表達(dá)，有更好的抗肺纖維化作用。本次通過(guò)對(duì)國(guó)外臨床文獻(xiàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受尼達(dá)尼布治療的IPF患者病情進(jìn)展得到有效抑制，肺功能FVC惡化及FVC年下降率得到減輕，較之于對(duì)照組，尼達(dá)尼布組對(duì)IPF的治療體現(xiàn)出了顯著效果。

2011年在Richeldi等[6]所報(bào)道的一項(xiàng)為期52周的尼達(dá)尼布治療IPF的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床研究中，分別給予實(shí)驗(yàn)組患者尼達(dá)尼布25、50、100、150 mg/次口服，每日2次，對(duì)照組則予以安慰劑治療。結(jié)果可見(jiàn)，每日最高劑量(300 mg)的尼達(dá)尼布組減緩FVC下降效果最為明顯，且患者生活質(zhì)量評(píng)分更顯著，急性加重發(fā)生率得到改善，提示高劑量尼達(dá)尼布用藥對(duì)IPF患者有良好的治療作用。Vancheri 等[10]研究認(rèn)為，IPF患者單純應(yīng)用尼達(dá)尼布其FVC等肺功能指標(biāo)有較好改善，且予以尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的患者FVC更佳，證明尼達(dá)尼布單藥應(yīng)用或聯(lián)合其他抗纖維藥物均能獲得較好療效。本研究Meta分析顯示，尼達(dá)尼布用藥能顯著延緩IPF患者的FVC年遞減率。且尼達(dá)尼布組SGRQ量表的癥狀評(píng)分、日常生活評(píng)分及活動(dòng)評(píng)分較對(duì)照組改善顯著，提示該藥對(duì)改善IPF患者癥狀及活動(dòng)相關(guān)生活質(zhì)量有一定作用。

本次研究中，較對(duì)照組而言尼達(dá)尼布組不良事件總發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但兩組致命性不良事件發(fā)生率無(wú)比較差異。在Richeldi 等[7]2014年的研究中，認(rèn)為尼達(dá)尼布用藥中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，該文獻(xiàn)還報(bào)道了鮮少發(fā)生的有潛在臨床重要性的事件，提示隨著IPF病情進(jìn)展，還有可能導(dǎo)致其他病變。Corte 等[8]的研究中，認(rèn)為尼達(dá)尼布具有可管理的安全性與耐受性，即治療期間雖有較高不良反應(yīng)，但幾乎都為輕中度，能通過(guò)對(duì)癥處理及給藥方案靈活調(diào)整來(lái)改善。該研究還發(fā)現(xiàn)，尼達(dá)尼布治療后患者會(huì)出現(xiàn)肝酶或膽紅素水平升高，但尚不清楚機(jī)制，建議在患者治療前及治療過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)各指標(biāo)變化，以確保用藥安全。綜合各篇文獻(xiàn)來(lái)看，尼達(dá)尼布長(zhǎng)期用藥容易引起胃腸道不良反應(yīng)，但患者不良反應(yīng)通?？赡?，通過(guò)對(duì)癥處理可緩解。

本研究受限于臨床實(shí)驗(yàn)資料的稀少，存在一定程度的不足。一是研究?jī)H納入了6篇英文文獻(xiàn)，樣本量不足一定程度上可能影響結(jié)論的信服度；二是本文只限于對(duì)IPF接受尼達(dá)尼布治療的研究，缺乏其他類(lèi)型肺纖維化接受尼達(dá)尼布治療的臨床資料；三是尼達(dá)尼布研發(fā)及上市時(shí)間較短，在我國(guó)的應(yīng)用時(shí)間更短，國(guó)內(nèi)鮮有臨床研究，客觀限制了尼達(dá)尼布應(yīng)用于中國(guó)IPF患者的療效及安全性研究。國(guó)內(nèi)臨床需繼續(xù)努力開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究，以進(jìn)一步明確尼達(dá)尼布在我國(guó)IPF患者中應(yīng)用的效果。

綜上所述，Meta分析顯示尼達(dá)尼布用于IPF的治療時(shí)，能延緩患者肺功能惡化，改善生活質(zhì)量，且該藥所造成的腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)通常在可控范圍內(nèi)。