馬晨瑤 陳 琪 盧 迷 占小俊 吳 嬋 吳 昊 劉 虎 肖 磊 房 芳

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)作為一種常見的睡眠障礙性疾病，是由于睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷所致[1]。OSA在成年人中的發(fā)生率為9%～38%(18歲以上)，與多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[2]，其中OSA合并肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)的發(fā)生率高達17%～53%[3-4]。然而，由于右心室(right ventricular, RV)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，RV功能和PH的評價方法有限，肺動脈壓力只能通過右心導(dǎo)管進行可靠的測量，因此對OSA患者右心系統(tǒng)損傷的研究尚不多見。早期檢測肺動脈和RV功能的損傷是非常重要的，以在心功能惡化之前開始早期的最佳治療。肺動脈僵硬度(pulmonary artery stiffness, PAS)是一個較新的超聲心動圖參數(shù)，已被報道用于早期評價肺血管床功能[5]。研究發(fā)現(xiàn)肺血管的改變是由于低氧性血管收縮和血管重構(gòu)所致[6]，這種改變發(fā)生在PH的早期。彈性和膠原纖維是動脈壁的重要組成部分，決定了主肺動脈的擴張性[4,7]，而動脈僵硬度的增加意味著動脈彈性性能的惡化。以往的研究表明，肺動脈擴張性與肺動脈壓有關(guān)，彈性參數(shù)或PAS可作為測定肺動脈壓力的依據(jù)[5, 8]。在本研究中，我們旨在評估慢性間歇性低氧對PAS和RV功能的影響，并且探究PAS增加的相關(guān)影響因素，以便及時對OSA進行干預(yù)。

資料與方法

1.研究對象 本研究連續(xù)納入了2017年4月至2018年12月，在睡眠中心接受夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)的患者。在排除肺部疾病和主要心血管疾病后，按夜間最低脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation, SpO2)分為三組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①LVEF≥50%；②未接受過睡眠疾病相關(guān)治療；③>18歲的成年人。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①所有肺部疾??；②心力衰竭；③冠心病及既往心肌梗死；④心律失常；⑤中重度瓣膜??；⑥原發(fā)性心肌病；⑦肥胖低通氣綜合征。本研究注冊于中國臨床試驗登記處(http://chictr.org.cn:clinical試驗號：ChiCTR-Roc-17011027)，并經(jīng)過安貞醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

2.儀器與方法 (1)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測：夜間PSG(Compumedics，Grael，Australia)在睡眠技術(shù)人員的監(jiān)測下進行，通過電感容積描記技術(shù)記錄腦電圖、眼電圖、下頦肌電圖、雙側(cè)脛骨前肌電圖、心電圖、胸腹壁運動，口腔和鼻腔氣流(熱敏和壓力可以同時監(jiān)測)，手指脈搏血氧飽和度和鼾聲。呼吸暫停是指氣流完全停止持續(xù)時間≥10 s。低通氣是指氣流減少≥30%持續(xù)10 s，同時伴有≥3%的血氧下降或覺醒。呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)是指平均每小時睡眠呼吸暫停和低通氣次數(shù)。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(American academy of sleep medicine, AASM)指南[9]，將患者分為輕到中度低氧(SpO2在80%～90%之間)和重度低氧(SpO2<80%)。

(2)二維超聲心動圖：所有患者均進行數(shù)字化經(jīng)胸超聲心動圖圖像存儲，包括二維、彩色血流、頻譜多普勒和組織多普勒成像(VividE9，GE-Vingmed，Horten，挪威)?；颊咛幱谧髠?cè)臥位，使用M5S探頭連續(xù)采集3個心動周期，圖像幀頻≥60 Hz，用EchoPAC(GE，第201版)進行離線分析，所有參數(shù)均計算平均值。

用二維Simpson法測定LVEF和左心室(left ventricular, LV)容積。用脈沖多普勒測量舒張早期和舒張末期充盈速度(E/A)的比值。在心尖四腔心切面用實時脈沖組織多普勒記錄左心室舒張早期峰值二尖瓣環(huán)速度(septal e’)和收縮期二尖瓣環(huán)速度(septal s’)。LV充盈壓力(E/e’)用二尖瓣E峰速度除以室間隔E’計算。LV整體長軸應(yīng)變(global longitudinal strain, GLS)在心尖四腔、二腔和心尖切面采用心內(nèi)膜自動追蹤的方法進行評估。該軟件自動調(diào)整心尖長軸切面上感興趣區(qū)域的寬度，并自動識別主動脈瓣關(guān)閉的時機。

采用RV面積變化分?jǐn)?shù)(RV fractional area change, RVFAC)和組織多普勒三尖瓣環(huán)收縮期和舒張期峰值速度(ts’和te’)評價RV功能。將取樣容積放置在肺動脈瓣上1 cm處，取脈沖多普勒頻譜用最大頻移(maximal frequency shift, MFS)除以加速時間(pulmonary artery acceleration time, PACT)計算PAS (圖1)。平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)由公式mPAP=90-0.62×PACT計算得出。在心尖四腔心切面將取樣容積放置在三尖瓣環(huán)側(cè)壁，采用M型測量三尖瓣環(huán)平面收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)。用組織多普勒測定RV心肌做功指數(shù)(tei index)：右心室等容舒張時間加上等容收縮時間除以射血時間。

圖1 PAS的測量方法 PAS=MFS/PACT

3.統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17統(tǒng)計軟件分析。用Kolmogorov-Smirnov檢驗確定數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。所有連續(xù)變量均表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量以數(shù)字和百分比表示。采用單因素方差分析(ANOVA)兩兩比較采用SMC。采用單因素和多因素Logistic回歸分析，確定影響PAS變化的潛在臨床指標(biāo)和OSA相關(guān)因素。采用Pearson進行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 三組患者的基本特征

注：與對照組比較，*P<0.05；與輕中度低氧組比較，?P<0.05;1 mmHg=0.133 kPa

結(jié) 果

1.一般資料 本研究共篩查了376例患者，排除了19例圖像質(zhì)量差、2例心力衰竭、16例中/重度瓣膜病、18例心律失常、18例肺部疾病、17例冠心病患者后，最終納入278例，平均(46±11)歲患者進行分析(圖2)。將所有患者分為三組：對照組(67例)、輕中度低氧組(112例)和重度低氧組(99例),見表1。其中高血壓主要發(fā)生在缺氧組。隨著缺氧程度的加重， BMI和AHI逐漸升高，夜間最低SpO2和平均氧去飽和度下降(均P<0.001，表1)。

圖2 患者入組流程圖

2.超聲心動圖結(jié)果 與對照組相比，低氧組LV舒張期容積和收縮期容積均高于對照組(P<0.001，P=0.003)。E/e’增高可證實重度低氧組LV舒張功能不全，并且隨著缺氧程度的增加，GLS明顯降低(P<0.001，表2)。

同時對RV功能相關(guān)參數(shù)進行了分析。重度低氧組PAS明顯升高(P=0.003)，但是其他RV功能參數(shù)在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，ts’(r=0.22,P=0.001)、RV E/e’ (r=0.15,P=0.017)和mPAP(r=0.78,P<0.001)與PAS具有良好的相關(guān)性(表3～4，圖3)。

3.PAS增加的相關(guān)因素 將年齡、性別、BMI、高血壓、夜間最低SpO2和LV功能參數(shù)包括室間隔e’、左心室E/e’和GLS納入單因素和多因素Logistic回歸模型。根據(jù)既往研究[10-12]，GLS降低被定義為<-19.7%。根據(jù)指南推薦[13]，室間隔e’<7cm/s和LV E/e’>14為舒張功能異常，根據(jù)本研究對照組的PAS平均值，將PAS>21.3設(shè)定為肺動脈僵硬度增加，以此進行Logistic回歸分析。單因素回歸分析顯示性別(OR=2.781,P=0.014)、高血壓(OR=1.910,P=0.018)和最低SpO2(OR=2.008,P<0.001)均與PAS增加有關(guān)。多因素回歸分析后，只有夜間最低SpO2(OR=1.809,P=0.001)與PAS增加獨立相關(guān)(表5)。

表5 PAS增加的單因素和多因素回歸分析

表2 三組患者左心功能的超聲心動圖參數(shù)

注：與對照組比較，*P<0.05；與輕中度低氧組比較，?P<0.05

表3 三組患者右心功能的超聲心動圖參數(shù)

注：與對照組比較，*P<0.05；與輕中度低氧組比較，?P<0.05

表4 PAS與右心室功能相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性

圖3 PAS與mPAP相關(guān)性散點圖

討 論

這項研究的主要發(fā)現(xiàn)是重度低氧的患者PAS顯著增加，這種改變不受LV功能的影響，僅與夜間最低SpO2獨立相關(guān)。然而，在OSA的早期階段RV功能仍可保留。

PAS是評價內(nèi)皮功能損傷或PH所致肺血管床損傷的敏感指標(biāo)。右心導(dǎo)管介入測量是評價PAS的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，多普勒超聲心動圖衍生的PAS可非侵入性的評估血管擴張性[5]。本研究發(fā)現(xiàn)在無肺部疾病及左心系統(tǒng)相關(guān)疾病的患者中，重度低氧組與其他組相比PAS值升高，這一結(jié)果與先前的一項研究相似[14]。回歸分析發(fā)現(xiàn)PAS的升高與慢性間歇性缺氧的程度獨立相關(guān)。

PAS增加的主要機制是間歇性缺氧引起的改變[15]。OSA患者夜間間歇性缺氧導(dǎo)致血管收縮和血管重構(gòu)，并伴有內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥[16]。血管收縮-舒張之間的平衡可能通過減少內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生而破壞[17]。一項Meta分析顯示[16]，中重度OSA患者血清hs-CRP/CRP和TNF-α水平明顯高于對照組。間歇性缺氧導(dǎo)致血管重構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)控因子包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)同源的鳥苷三磷酸酶家族蛋白，可調(diào)控多種細(xì)胞的生理功能，包括血管平滑肌細(xì)胞增殖[18]，肺動脈平滑肌細(xì)胞增生和肺小動脈內(nèi)膜不對稱增生引起肺血管改變。

OSA患者胸腔內(nèi)負(fù)壓升高引起LV后負(fù)荷升高，LV充盈壓力增加，這種壓力從肺靜脈逆向傳導(dǎo)至肺動脈導(dǎo)致肺血管損傷。動物模型證明，暴露于間歇性缺氧僅僅幾周就足以引起肺小動脈重構(gòu)和RV肥厚[19-20]。肺血管床結(jié)構(gòu)改變增加了RV后負(fù)荷，右心功能受損最終可發(fā)展至右心衰竭[21]。一項研究表明，在健康成年人中，PAS隨年齡增長而增加，并且在調(diào)整年齡、性別和體表面積后仍與RV質(zhì)量增加和RV舒張功能下降密切相關(guān)[22]。在本研究中，除PAS外，其他RV功能相關(guān)參數(shù)在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PAS與mPAP仍有很好的相關(guān)性，其原因可能是RV具有代償功能。

在OSA的早期階段很少伴隨PH，PH常出現(xiàn)在OSA合并慢性阻塞性肺疾病(重疊綜合征)[23]、心力衰竭、肥胖或甲狀腺功能減退，并且預(yù)后不良[24-25]。然而在無三尖瓣反流的患者中，脈沖多普勒很難測量肺動脈收縮壓，而準(zhǔn)確評估m(xù)PAP有助于識別合并PH的患者[26]。本研究發(fā)現(xiàn)在mPAP升高之前PAS已明顯升高，提示PAS可能是預(yù)測肺血管損傷最敏感的指標(biāo)，可預(yù)測肺動脈壓力的進展。OSA患者夜間最低SpO2與PAS升高獨立相關(guān)，而與LV功能障礙和高血壓無關(guān)，這些結(jié)果為超聲心動圖早期發(fā)現(xiàn)肺動脈壓力的進展提供了依據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)肺動脈壓力的升高與睡眠期有關(guān)[27]，與非快眼動睡眠期相比，快眼動睡眠期肺動脈壓力對血氧飽和度的反應(yīng)曲線在有日間PH患者中有明顯的上升趨勢，但在沒有日間PH的患者中卻沒有明顯差別，這在一定程度上說明這種特定時相的肺動脈壓力升高，其血管張力在入睡前已經(jīng)增加，至少血管重構(gòu)是其中一部分的促進因素。這也間接說明了為何時相性快眼動睡眠階段的肺動脈收縮壓升高在持續(xù)氣道正壓通氣消除掉OSA后仍舊存在[28]，因為這部分患者的肺血管已經(jīng)受到損傷，持續(xù)氣道正壓通氣治療不能夠逆轉(zhuǎn)這種損傷。PAS是在PH出現(xiàn)之前發(fā)生早期變化的指標(biāo)，這對提示OSA患者的早期干預(yù)及提高患者治療的依從性具有重要意義。

研究的局限性：①入組患者時未排除吸煙患者；②本研究只招募了漢族患者，可能不具有代表性，但很可能不會有顯著差異；③低氧組患者BMI高于對照組，這可能對研究結(jié)果造成影響，但即使校正BMI后，PAS仍與缺氧嚴(yán)重程度相關(guān)；④同時還需要一項隊列研究證明PAS是否隨時間惡化并影響RV功能。

綜上所述，即使在無PH的OSA患者中，PAS也會增加，并且只與夜間最低SpO2獨立相關(guān)。評估OSA患者的PAS對評價肺血管床狀態(tài)有一定的價值，這對指導(dǎo)OSA患者的早期治療具有重要意義。