王彩蕊 任鳳學(xué) 劉祎秀 蘇 豪 馬彩云

心血管疾病是世界范圍內(nèi)首位致死性疾病，占全部死亡原因的首位[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是最常見的心血管疾病[2]，占心血管疾病的50%以上，嚴(yán)重威脅著人類健康及壽命。冠心病目前最主要的治療方法有藥物治療、介入治療、外科治療。雖然患者應(yīng)用上述治療，但冠狀動(dòng)脈病變持續(xù)進(jìn)展，仍反復(fù)發(fā)生心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等，需反復(fù)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，給患者身心及經(jīng)濟(jì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展包括自身血管病變的發(fā)展和支架內(nèi)再狹窄。導(dǎo)致冠心病發(fā)生及持續(xù)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素有遺傳因素、高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙及高齡等，有的研究提出高同型半胱氨酸血癥、胰島素抵抗、hs-CRP升高等也是冠心病危險(xiǎn)因素[3]。本研究通過分析冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，尋找影響冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展最主要的一些因素，從而加以控制，延緩病變進(jìn)展。

資料與方法

1.研究對(duì)象 回顧性分析2018年8月至2019年8月，在北京航空總醫(yī)院心內(nèi)科1～5年前行CTA檢查后復(fù)查的患者138例，所有患者均達(dá)到冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均規(guī)律服用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療，包括抗血小板、調(diào)脂藥、ACEI/ARB、Β受體阻滯劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除2次CTA檢查時(shí)間相差<1年或超過5年，排除合并慢性腎功能不全、慢性肝病、自身免疫性疾病、風(fēng)濕性心臟病、心肌炎、心肌病或腫瘤的患者，排除依從性差，未規(guī)律應(yīng)用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療者。

2.研究方法 (1)患者本次行CTA檢查時(shí)的資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、BMI，化驗(yàn)指標(biāo)包括： LDL-C、HDL-C、HbA1c、TC、TG。均為清晨空腹12 h以上抽血檢測(cè)。

(2)分組標(biāo)準(zhǔn)：采用冠狀動(dòng)脈定量分析(quantitative analysis of coronary artery, QCA)的方法[4]，選擇同一體位舒張末期病變暴露清晰的血管圖像。冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展包括：①前一次CTA，管腔直徑狹窄程度再增加20%以上。②前一次CTA正常的病變，新發(fā)狹窄≥30%的病變。③隨訪CTA時(shí)任何進(jìn)展至冠狀動(dòng)脈完全閉塞的狹窄。④ACS患者CTA提示為不穩(wěn)定斑塊者或經(jīng)IVUS、OCT證實(shí)為不穩(wěn)定斑塊者。⑤支架內(nèi)再狹窄：支架內(nèi)或支架前后5 mm血管內(nèi)徑狹窄程度>50%。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將復(fù)查CTA的冠心病患者分為冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組(86例)和無進(jìn)展組(52例)。吸煙：定義為連續(xù)吸煙超過6個(gè)月，戒煙超過1年者視為已戒煙。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，采用卡方χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較使用t檢驗(yàn)。多因素分析采用多元Logistic 回歸。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

結(jié) 果

1.一般資料 共納入符合條件患者138例，病變進(jìn)展組男性患者比例較無進(jìn)展組明顯升高(70%vs. 42%，P=0.01)，進(jìn)展組糖尿病患者比例明顯高于無進(jìn)展組(65%vs. 31%，P<0.001)，進(jìn)展組吸煙患者比例較無進(jìn)展組明顯升高(34.9%vs. 11.5%，P=0.002)，進(jìn)展組與無進(jìn)展組相比，年齡、高血壓患者比例、BMI、TC、TG、HDL-c均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冠狀動(dòng)脈進(jìn)展組LDL-c與無進(jìn)展組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(2.23±0.9)vs. (2.0±0.6)mmol/L，P=0.52]，無進(jìn)展組LDL-c<1.8 mmol/L的患者比例高于進(jìn)展組(42%vs. 28%，P=0.06)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無進(jìn)展組LDL-c<1.4 mmol/L的患者比例較進(jìn)展組明顯升高(23%vs. 9%，P=0.03)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.兩組糖尿病患者HbA1c比較 進(jìn)展組糖尿病患者56例，HbA1c為(8.2±1.0)%，無進(jìn)展組糖尿病患者16例，HbA1c為(6.4±0.8)%，顯著低于進(jìn)展組平均值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組與無進(jìn)展組危險(xiǎn)因素比較

3.冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展與各因素的回歸分析 以性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙、BMI、LDL-C、HDL-C、HbA1c、TC、TG為自變量，以冠狀動(dòng)脈病變是否進(jìn)展為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。分析結(jié)果顯示男性(OR=4.8, 95%CI：4.25～5.16P=0.021)、糖尿病(OR=4.048,95%CI：3.827～4.324,P=0.008)、吸煙(OR=3.966, 95%CI：3.345～4.532,P=0.046)、HbA1c(OR=59.044, 95%CI：56.34～62.56,P<0.005)是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析

討 論

隨著人們生活方式的改變以及水平的提高，冠心病的發(fā)病率及死亡率逐年劇增，并有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量。由于反復(fù)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影使得造影劑腎病等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也增加，因此延緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展，減少冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生，意義非常重要。除了規(guī)律服用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療外，控制促進(jìn)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素也非常重要。

冠心病的發(fā)病率有性別差異，男性一般高于女性，男女比為2.5～5∶1，女性在絕經(jīng)期前冠心病發(fā)病率明顯低于男性，這是由于雌激素有加速脂質(zhì)清除，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用[5]。另外,男性由于吸煙、工作壓力大、精神緊張等因素，也導(dǎo)致冠心病發(fā)病率高于女性。我們的研究結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組男女比例為70%vs. 30%，無進(jìn)展組男女比例為42%vs. 58%，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明男性較女性更易發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展。多因素回歸分析也證實(shí)男性是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(OR=4.800, 95%CI：4.250～5.160,P=0.021)。

有研究證實(shí)吸煙是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[6-8]，Pawe等[7]發(fā)現(xiàn)吸煙能明顯增加冠狀動(dòng)脈鈣化積分。還有研究發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙能使冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加30%，主動(dòng)吸煙增加80%[8-9]。本研究顯示冠狀動(dòng)脈進(jìn)展組與無進(jìn)展組相比，吸煙者比例明顯增加，分別為(34.9%vs. 11.5%，P<0.005)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素回歸分析也證實(shí)吸煙是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(OR=3.966, 95%CI：3.345～4.532,P=0.046)。由此可見，對(duì)于已經(jīng)患有冠心病的患者，戒煙可一定程度減緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展。

眾所周知糖尿病是冠心病的等危癥，糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生更早，進(jìn)展更快，預(yù)后更差。中國約70%以上的冠心病患者合并高血糖，糖尿病患者中約80%死于心血管疾病[10-11]。多項(xiàng)研究認(rèn)為糖尿病既可增加PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率，同時(shí)也能增加非PCI血管病變進(jìn)展[12-13]。糖尿病患者接受PCI治療時(shí)發(fā)生慢血流和無復(fù)流的概率也高于非糖尿病者，更難達(dá)到心肌細(xì)胞層面的血流灌注[14]。本研究結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組糖尿病患者比例明顯高于非進(jìn)展組，分別為(65%vs. 31%，P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣多因素回歸分析也證實(shí)，糖尿病是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.048, 95%CI：3.827～4.324,P=0.008)。

血糖在冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)程中起到重要的作用，但容易受到多種因素的影響，波動(dòng)較大。糖化血紅蛋白是糖尿病患者最容易檢測(cè)的生物標(biāo)記物之一，其主要形式為HbA1c，反應(yīng)近2～3個(gè)月血糖控制情況。有研究表明[15-16]HbA1c水平升高是冠心病的危險(xiǎn)因素。但以往的幾項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療HbA1c并沒有降低大血管事件發(fā)生率[17-19]。因此，目前關(guān)于HbA1c水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚不清楚。我們的研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈進(jìn)展組糖尿病患者HbA1c較無進(jìn)展組明顯升高，分別為[(8.2±1.0)%vs. (6.4±0.8)%，P<0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明糖尿病患者HbA1c越高發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越高。多因素回歸分析也表明HbA1c是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(OR=59.44, 95%CI：56.34～62.56,P<0.001)，因此我們認(rèn)為對(duì)于糖尿病患者強(qiáng)化降低HbA1c治療，有延緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的獲益。

以往的流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究證實(shí)[20-21]，高血壓是冠心病最主要的危險(xiǎn)因素，我們的研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組與無進(jìn)展組合并高血壓比例分別為(76.7%vs. 76.9%，P=0.576)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多因素回歸分析也提示高血壓與冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展相關(guān)性不大(P=0.902)。與以往的研究結(jié)果不同，可能因?yàn)槲覀兊难芯績(jī)H考慮高血壓病史，未細(xì)化到兩組患者血壓控制情況。

以往的研究認(rèn)為，肥胖可能參與冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展[22]。我們的研究結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組BMI為(26.1±3.4) kg/m2，非進(jìn)展組為(24.9±3.0) kg/m2(P=0.604)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)展組BMI平均值較非進(jìn)展組輕微升高，提示BMI高的患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)大一些，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素回歸分析與該結(jié)果吻合(OR=1.270, 95%CI：0.985～1.638,P=0.065)。

大量臨床實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)、基因研究的證據(jù)表明，LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。2019年ESC血脂異常管理指南，對(duì)LDL-C的控制目標(biāo)提出了更為嚴(yán)格的推薦建議，對(duì)于極高危的患者LDL-C目標(biāo)值為<1.4 mmol/L，如果動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病患者經(jīng)過最大耐受量他汀治療后，2年內(nèi)仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血管事件，可考慮將LDL-C降至<1.0 mmol/L，可見LDL-C對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用非常大。本研究納入的兩組LDL-C平均值[(2.23±0.9)vs. (2.0±0.6)mmol/L，P=0.52，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組大部分患者LDL-C均未達(dá)到我國2016年制定的血脂防治指南規(guī)定的，極高危人群LDL-C<1.8 mmol/L的目標(biāo)，進(jìn)展組達(dá)標(biāo)率僅28%，無進(jìn)展組達(dá)標(biāo)率42%，P=0.06，可能由于樣本量偏小，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但無進(jìn)展組較進(jìn)展組LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯升高。按照ESC規(guī)定的極高危人群LDL-C目標(biāo)值<1.4 mmol/L，冠狀動(dòng)脈進(jìn)展組與無進(jìn)展組達(dá)標(biāo)率分別為9%vs. 23%，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然兩組患者LDL-C平均值無明顯差異，但是LDL-C<1.4 mmol/L的患者比例，無進(jìn)展組較有進(jìn)展組顯著增加，說明控制LDL-C<1.4 mmol/L確實(shí)能夠延緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展。因此患者應(yīng)該更加積極、嚴(yán)格地控制LDL-C水平，通過增加他汀劑量或聯(lián)合使用依折麥布，盡量使LDL-C達(dá)標(biāo)，以延緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展。

TG、TC、HDL-C在冠狀動(dòng)脈進(jìn)展組與無進(jìn)展組之間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別為0.92、0.835、0.52)，多因素回歸分析也提示這些指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展關(guān)系不大(P均>0.05)，說明這些血脂指標(biāo)不是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的主要決定因素。

通過研究發(fā)現(xiàn)，男性、吸煙、糖尿病、HbAlc、LDL-C達(dá)標(biāo)率在冠狀動(dòng)脈進(jìn)展組和無進(jìn)展組之間存在明顯的差異，多因素回歸分析也證實(shí)這些指標(biāo)是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。因?yàn)樾詣e與生俱來，糖尿病病史也具有家族遺傳性，而吸煙及HbA1c、LDL-C是可控因素，因此對(duì)于冠心病患者進(jìn)行戒煙、控制HbAlc水平以及盡量使LDL-C達(dá)標(biāo)對(duì)減緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展非常重要。