趙月星 鄭紅鳳 李普霞 劉芳 李紅

摘要?目的：探究歸脾丸加減對(duì)圍絕經(jīng)期功血患者免疫功能、白細(xì)胞介素2（IL-2）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）的影響。方法：選取2019年3月至2018年6月山東省濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的符合納入條件的圍絕經(jīng)期功血患者118例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組59例。對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用歸脾丸加減治療，均治療3個(gè)月。觀察2組治療前、完成治療后T淋巴細(xì)胞亞群、IL-2、sIL-2R、凝血功能、子宮內(nèi)膜厚度、激素水平、癥狀積分變化;完成治療后統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。結(jié)果：1）完成治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2較治療前均顯著升高，CD8+、sIL-2R則顯著下降（P<0.05）;完成治療后觀察組CD8+、sIL-2R顯著低于于對(duì)照組，余均高于對(duì)照組（P<0.05）。2）完成治療后2組凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、子宮內(nèi)膜厚度較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。3）完成治療后2組黃體生成素（LH）、促排卵生成素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。4）完成治療后2組月經(jīng)周期、陰道出血量、陰道出血天數(shù)、神疲乏力積分較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組胃腸道反應(yīng)、體質(zhì)量增加、肝功能異常、乳房脹痛發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：歸脾丸加減能提高圍絕經(jīng)期功血患者免疫功能，抑制IL-2、sIL-2R，改善凝血功能，從而改善癥狀，提高療效。

關(guān)鍵詞?歸脾丸;圍絕經(jīng)期;功能性子宮出血;免疫功能;白細(xì)胞介素;可溶性白細(xì)胞介素-2受體;激素;凝血功能;療效

Effects of Modified Guipi Pill on Immune Function of Patients with Perimenopausal Dysfunctional Uterine Bleeding

ZHAO Yuexing，ZHENG Hongfeng，LI Puxia，LIU Fang，LI Hong

（Department of Gynecology，Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Jinan，Shandong Province，Jinan 271100，China）

Abstract?Objective：To explore the influence of modified Guipi Pill on immune function，interleukin-2（IL-2）and soluble interleukin-2 receptor（sIL-2R）in patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding.Methods：A total of 118 cases of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding were enrolled in Laiwu Hospital of Traditional Chinese Medicine from Mar 2017 to June 2018 and were randomly divided into a control group（59 cases）and an study group，with 59 cases in each group.The control group was treated with conventional Western medicine，while the study group was treated with modified Guipi Pill for 3 months.The changes of T lymphocyte subsets，L-2，sIL-2R，coagulation function，endometrial thickness，hormone level and symptom scores before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.RESULTS：After treatment，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IL-2 in the 2 groups increased significantly，while CD8+，sIL-2R decreased significantly（P<0.05）.After treatment，CD8+，sIL-2R in the study group were significantly lower than those in the control group，and the rest were higher than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment，the prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），thrombin time（TT）and endometrial thickness in both groups decreased significantly compared with those before treatment（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment，the levels of luteinizing hormone（LH），ovulation stimulating hormone（FSH），estradiol（E2），progesterone（P），vascular endothelial growth factor（VEGF），basic fibroblast growth factor（bFGF）in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）The menstrual cycle，vaginal bleeding volume，days of vaginal bleeding and the scores of mental fatigue in the 2 groups decreased significantly after treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.5）After treatment，the incidence of gastrointestinal reaction，weight gain，liver dysfunction and breast pain in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Guipi Pill can improve the immune function of patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding，inhibit IL-2 and sIL-2R，improve coagulation function，thereby improving symptoms and curative effects.

Keywords?Guipi Pill; Perimenopause; Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding; Immune Function; Interleukin; Soluble Interleukin-2 Receptor; Hormone; Coagulation Function; Therapeutic effects

中圖分類號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.019

圍絕經(jīng)期功能性子宮出血（簡(jiǎn)稱圍絕經(jīng)期功血）是指發(fā)生于絕經(jīng)前后婦女，由下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸功能失調(diào)引起，以月經(jīng)失調(diào)為特征的異常性子宮出血。出血具有周期不規(guī)則、經(jīng)期長(zhǎng)短不一、出血量時(shí)多時(shí)少、甚至大量出血，伴有貧血、感染等。嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致休克，貧血嚴(yán)重會(huì)伴有頭暈乏力、心悸、食欲不振、失眠多夢(mèng)等，長(zhǎng)期出血會(huì)因盆腔充血而見(jiàn)有腰酸、小腹墜脹等，病情反復(fù)發(fā)作，增加患者精神負(fù)擔(dān)，威脅患者生命健康[1]。西醫(yī)治療以激素、抗纖溶、刮宮、子宮或內(nèi)膜切除術(shù)為主，雖然有一定效果，但易復(fù)發(fā)且存在一定的不良反應(yīng)。而中醫(yī)藥治療功血具有優(yōu)勢(shì)。其歸屬為“崩漏”范疇，因“思慮傷脾、不能攝血，致令妄行”。過(guò)度勞累等損傷脾氣，脾氣虛弱血不統(tǒng)攝，虛而下攝，沖任不固，不能制約經(jīng)血，其發(fā)病機(jī)制是更年期婦女腎氣漸衰，天癸將竭，脾氣虛弱，沖任不固，瘀血內(nèi)阻而血不循經(jīng)[2]。根據(jù)臨床觀察，圍絕經(jīng)期功血以脾腎兩虛證居多，而血熱、血瘀等均是在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，治療上中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨證論治和整體觀念，強(qiáng)調(diào)因人施治，當(dāng)出血量大時(shí)則塞流止血，血止后審其病因病機(jī)，針對(duì)不同機(jī)體陰陽(yáng)盛衰進(jìn)行成源、復(fù)舊。相對(duì)西醫(yī)治療，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)益氣健脾、止血調(diào)經(jīng)，其在改善證候、減少不良反應(yīng)等方面有優(yōu)勢(shì)，且無(wú)藥物依賴性，復(fù)發(fā)率相對(duì)下降，患者容易接受。本研究采用歸脾丸治療脾虛證圍絕經(jīng)期功血取得很好作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2019年3月至2018年6月山東省濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的符合納入條件的圍絕經(jīng)期功血患者118例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組59例。2組患者年齡、性別、病程、中醫(yī)證候積分、陰道平均流血天數(shù)、平均流血量、臨床癥狀比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》，癥狀為月經(jīng)周圍紊亂，經(jīng)期長(zhǎng)短不一，出血量時(shí)多時(shí)少，經(jīng)行不伴有腹痛或其他不適，出血時(shí)可導(dǎo)致貧血，甚至失血性休克。婦科檢查無(wú)明顯器質(zhì)性病變，輔助檢查診刮可見(jiàn)不同程度增生過(guò)度改變，基礎(chǔ)體溫單相型，陰道脫落細(xì)胞涂片無(wú)異常。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，辨證為“崩漏”，證型為脾虛證。主癥為經(jīng)血非時(shí)而下，經(jīng)血色淡薄，質(zhì)量清稀;次癥為神疲氣短，面色白，或面肢水腫，手足不溫，納呆便溏，舌淡胖，苔白，脈沉弱[3-4]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）均為圍絕經(jīng)期婦女;3）停用激素類藥物>3個(gè)月者;4）患者簽署知情同意書;5）意識(shí)清楚，有行為能力，要復(fù)診，服藥期間不適會(huì)和醫(yī)生溝通;6）陰道流血時(shí)間>1周，且多或淋漓不盡，且>2個(gè)月經(jīng)周期。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）因妊娠引起流血性疾病，因婦科炎性反應(yīng)、婦科腫瘤、外傷異常子宮出血;2）合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等系統(tǒng)性疾病者;3）性激素藥物使用不當(dāng)引起出血或節(jié)育器引起子宮不規(guī)則出血;4）原因其他神經(jīng)、精神疾病;5）不愿參與或配合者;6）對(duì)治療藥物過(guò)敏者。

1.5?剔除（脫落標(biāo)準(zhǔn)）?1）自行退出患者;2）依從性差，無(wú)法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6?治療方法?2組患者入院后均行常規(guī)檢查，測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，予維生素、鐵劑和抗生素等基礎(chǔ)治療，并米非司酮片（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033551）25 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)服用3周后停藥1周，共治療3個(gè)月。觀察組在以上基礎(chǔ)上加用歸脾丸加減治療?；A(chǔ)藥物：黨參10 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、黃芪30 g、當(dāng)歸10 g、龍眼肉10 g、酸棗仁10 g、遠(yuǎn)志10 g、甘草3 g、三七10 g、木香10 g、生地炭10 g。隨癥加減：出血多加鍛龍骨、大小薊各10 g;偏寒加艾葉、炮姜、淫羊藿各10 g;盜汗、潮熱加枸杞、紫河車各10 g;氣虛重加黃芪炭、人參各10 g;腎虛加枸杞、杜仲、川續(xù)斷、制黃精各10 g;失眠加五味子、合歡皮各10 g;氣滯加香附、烏藥、丹參各10 g;瘀血明顯加益母草、紅花、桃仁各10 g。將藥物藥物混合研成末，取煉蜜，和藥粉攪拌均勻，成滋潤(rùn)團(tuán)狀，分坨，搓條，制丸，每丸重9 g。1丸/次，3次/d，口服，共治療3個(gè)月。

1.7?觀察指標(biāo)

1.7.1?T淋巴細(xì)胞亞群和L-2、sIL-2R?觀察2組治療前、完成治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較[5-6]。空腹抽取靜脈血5 mL，移入真空枸櫞酸納抗凝管、離心、分離血清，采用免疫擴(kuò)散法檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，IL-2則采用放射免疫分析法進(jìn)行，sIL-2R酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行，儀器和試劑均由上海信海生物科技有限公司提供。

1.7.2?凝血功能和子宮內(nèi)膜厚度?觀察2組治療前、完成治療后PT、APTT、TT、子宮內(nèi)膜厚度變化[7]?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用全自動(dòng)凝血分析儀（法國(guó)STAGO公司提供），試劑盒均由本公司提供。子宮內(nèi)膜厚度以超聲監(jiān)測(cè)為準(zhǔn)，超聲選擇西門子FG100公司提供。

1.7.3?激素指標(biāo)?觀察2組激素指標(biāo)LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用放射免疫學(xué)檢測(cè)。

1.7.4?臨床癥狀量化評(píng)分?觀察2組治療前、完成治療后臨床癥狀量化評(píng)分變化并比較。臨床癥狀包括月經(jīng)周期、陰道出血量、陰道出血天數(shù)、神疲乏力。無(wú)癥狀者為0分，癥狀輕者為2分，癥狀中等者為4分，癥狀重者為6分，分?jǐn)?shù)越高則療效越差[8]。

1.7.5?不良反應(yīng)?觀察2組在治療過(guò)程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、體質(zhì)量增加、肝功能異常、乳房脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率情況。胃腸道反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉等;體質(zhì)量則以治療前和完成治療后體質(zhì)量之差為準(zhǔn);肝功能以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高為準(zhǔn)，乳房脹痛以患者自訴為標(biāo)準(zhǔn)。

1.8?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群、L-2、sIL-2R比較?完成治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2較治療前均顯著升高，CD8+、sIL-2R則顯著下降（均P<0.05）;完成治療后觀察組CD8+、sIL-2R顯著低于于對(duì)照組，余均高于對(duì)照組（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2?2組患者治療前后凝血功能和子宮內(nèi)膜厚度比較?完成治療后2組患者PT、TT、APTT、子宮內(nèi)膜厚度較治療前均顯著下降（P<0.05）;完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3?2組患者治療前后激素水平比較?完成治療后2組患者LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4?2組患者治療前后臨床癥狀積分比較?完成治療后2組患者月經(jīng)周期、陰道出血量、陰道出血天數(shù)、神疲乏力積分較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.5?2組患者不良反應(yīng)比較?完成治療后，觀察組胃腸道反應(yīng)、體質(zhì)量增加、肝功能異常、乳房脹痛發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

3?討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本，氣血上化之源，主運(yùn)化，主統(tǒng)血，為化生精、氣、血、津液提供足夠養(yǎng)料，是月經(jīng)、孕育、泌乳物質(zhì)基礎(chǔ)。脾虛則統(tǒng)攝血液無(wú)權(quán)，血溢脈外，則上出諸竅、下脫二陰，《圣濟(jì)總錄》記載稱“思慮傷脾、不能攝血，致血妄行……婦女月經(jīng)不調(diào)，赤白帶下”《萬(wàn)氏婦人科》“婦人崩中之病，皆因中氣虛，不能收斂其血”。圍絕經(jīng)期婦女歷經(jīng)經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)等，損害陰血，復(fù)加腎氣虧虛，思慮過(guò)度，致使肝脾腎功能紊亂，特別以脾虛中氣下陷、沖任不固，血失統(tǒng)攝而致崩漏。在治療上要標(biāo)本兼治，益氣健脾固沖治其本，化瘀止血治療其標(biāo)[9]。

在歸脾丸中以黨參、白術(shù)、黃芪三者為君藥，黨參補(bǔ)中益氣、健脾益肺、生津養(yǎng)血;黃芪補(bǔ)中益氣、健脾升陽(yáng);白術(shù)益氣健脾、燥濕和中，脾氣健旺則統(tǒng)攝有權(quán)，氣旺則血生，氣足以攝血，血自歸經(jīng)，兼能補(bǔ)血攝血止血，推動(dòng)血液運(yùn)行消瘀滯[10]。以當(dāng)歸、龍眼肉、茯苓、酸棗仁、遠(yuǎn)志、木香為臣藥，其中當(dāng)歸、龍眼肉均為甘溫之品，能補(bǔ)血養(yǎng)心安神;茯苓、酸棗仁、遠(yuǎn)志能寧心安神，血足則神自有所舍，血旺則氣所依，配伍木香發(fā)揮其辛香而散之作用，具有理氣醒脾功效，能避免大量補(bǔ)益藥和補(bǔ)血藥物滋膩而妨礙胃滯氣，使補(bǔ)而不滯，滋而不膩[11]，且木香能加強(qiáng)中焦運(yùn)化功效，改善疲乏無(wú)力、納差等癥狀。以三七、生地炭、甘草為佐使藥，三七活血散瘀又止血，止血不留瘀，記載稱其“和營(yíng)止血、通脈行瘀，凡崩漏、吐血，一切新血皆止”;生地炭清熱滋陰涼血、養(yǎng)陰生津;甘草調(diào)和諸藥，補(bǔ)氣健脾[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)根據(jù)各個(gè)藥物作用，認(rèn)為歸脾丸具有以下作用：1）促進(jìn)子宮收縮。三七、生地炭、遠(yuǎn)志、木香能興奮子宮，提高子宮肌壁張力，促進(jìn)子宮血管閉塞，黃芪也有興奮子宮作用，能提高血漿鈣含量，促進(jìn)平滑肌產(chǎn)生肌張力和收縮。而子宮收縮則能促進(jìn)血凝塊排出，內(nèi)膜剝脫，也能壓迫子宮血管，減少充血而止血[13]。2）促凝血作用。黨參、白術(shù)能增強(qiáng)纖溶活性，提高血紅蛋白含量;三七、生地炭能收縮血管、縮短出血和凝血時(shí)間，抑制血小板聚集，促進(jìn)血液循環(huán)[14]。3）增強(qiáng)機(jī)體免疫力。黃芪、酸棗仁、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸能促進(jìn)蛋白質(zhì)更新，改善貧血，增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[15]。4）升激素樣作用。白術(shù)、茯苓、龍眼肉、木香能提高性激素應(yīng)激水平，降低黃體生成素和雌二醇水平。

米非司酮能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合孕激素受體從而發(fā)揮止血作用，增加閉卵泡數(shù)量，造成閉經(jīng)，作用下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸，減少黃體生成素和卵泡刺激素，萎縮內(nèi)膜，從而減少經(jīng)量或閉經(jīng)[16]。

IL-2是由輔助性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要免疫調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)T細(xì)胞增殖、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性[17]。sIL-2R是由IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生，作為一種低親和力受體能和細(xì)胞膜上IL-2受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，作用類似封閉因子，能通過(guò)活化T淋巴細(xì)胞克隆性擴(kuò)增[18]，從而抑制機(jī)體免疫功能，故其能間接反映機(jī)體免疫水平。而T淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫功能最常見(jiàn)指標(biāo)，CD3+是T淋巴細(xì)胞亞群總計(jì)數(shù)，CD4+、CD8+是重要表面標(biāo)志，能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答作用，CD4+/CD8+比例平衡預(yù)示人體免疫功能穩(wěn)定[19]。結(jié)果顯示，CD8+、sIL-2R顯著下降，余顯著升高，這說(shuō)明歸脾丸能促進(jìn)免疫功能。

結(jié)果顯示，LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF均顯著下降，這可能是該藥物能影響分泌激素合成，促進(jìn)內(nèi)膜凋亡有關(guān)，從容促進(jìn)血管生成達(dá)到止血效果，這能從PT、TT、APTT均顯著升高可看出，歸脾丸有止血作用，子宮內(nèi)膜厚度均顯著下降，說(shuō)明能促進(jìn)內(nèi)膜剝離[20]，從而改善月經(jīng)周期和陰道出血癥狀，且安全性高，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，特別適合圍絕經(jīng)期功血女性生理心理特點(diǎn)。

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（2019-03-25收稿?責(zé)任編輯：芮莉莉）