倪 萍 ，楊勤軍 ，楊 程 ，張星星 ，韓明向 ，李澤庚 ，3＊＊

（1. 安徽中醫(yī)藥大學 合肥 230031；2. 安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)呼吸病防治研究所 合肥 230031；3. 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 合肥 230031）

支氣管哮喘（Bronchial Asthma）是一種以嗜酸性粒細胞和肥大細胞共同參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的咳嗽、胸悶、氣促、喘息等癥狀，可伴有可逆性呼吸氣流受限[1]。哮喘臨床上可見于任何年齡段，但由于兒童群體呼吸及免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，兒童哮喘臨床發(fā)病率較高，并具有病程長、病情反復、遷延不愈等特點，給兒童健康發(fā)育帶來了嚴重影響[2]。目前西醫(yī)治療主要采用糖皮質激素，但易反復發(fā)作，且長期應用會導致全身嚴重不良反應[3]。而中醫(yī)通過辨證論治，在兒童哮喘治療中展現(xiàn)了獨特的療效及優(yōu)勢。

數(shù)據(jù)挖掘（Data Mining）是通過對大數(shù)據(jù)進行分析、提煉與分類，發(fā)現(xiàn)其隱含的規(guī)則或規(guī)律，是臨床用于處理中醫(yī)藥數(shù)據(jù)間復雜特殊關系的常用總結用藥經(jīng)驗方法[4]。目前中醫(yī)藥治療兒童哮喘中醫(yī)研究文獻主要集中在個案報道、專家經(jīng)驗總結等方面，尚缺乏系統(tǒng)整理。為揭示中醫(yī)藥治療兒童哮喘的組方規(guī)律，本研究廣泛搜集已公開發(fā)行的相關期刊文獻，通過頻次統(tǒng)計、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、科學客觀地探究中醫(yī)藥治療兒童哮喘的用藥特點及組方規(guī)律，以期為兒童哮喘的臨床合理遣方用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)服務平臺、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等，檢索年限為1988年1月-2018年12月。以“兒童哮喘”O(jiān)R“小兒支氣管哮喘”O(jiān)R“小兒哮病”O(jiān)R“小兒喘證”AND“中醫(yī)”為主題詞，分別檢索數(shù)據(jù)庫中近30 年所有與中醫(yī)相關的兒童哮喘文獻，其中知網(wǎng)2229 篇、萬方419 篇、維普138篇、中國生物醫(yī)學文獻庫244篇。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2016 年版）[5]、中醫(yī)診斷標準參照《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》（2008年版）[6]。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①所選文獻均為近30 年（1988/01－2018/12）運用中醫(yī)藥治療兒童支氣管哮喘的專家經(jīng)驗或臨床研究；②所選文獻中患兒均符合支氣管哮喘診斷，且病情分期包含發(fā)作期；③所選文獻明確提及治療有效，且方藥組成完備，服用方法為中藥內服；④同一文獻中出現(xiàn)不同證候處方，按辨證論治原則分別錄入。

排除標準：①合并其他疾病或合并其他用藥的文獻；②疾病診斷不明且病情分期不清的文獻；③用藥后癥狀未改善者；④方藥組成不全的文獻；⑤服用方法非中藥內服的文獻；⑥實驗、綜述、科普文獻。

1.4 資料整理

1.4.1 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

嚴格根據(jù)納入、排除標準，進行文獻檢索與篩選,最終得到779條有效數(shù)據(jù)。提取文獻中的方藥信息錄入Excel 表，建立兒童哮喘發(fā)作期方藥數(shù)據(jù)庫。

1.4.2 方藥數(shù)據(jù)規(guī)范化

根據(jù)《中藥大辭典》[7]和全國高等中醫(yī)藥院?！笆晃濉币?guī)劃教材《中藥學》[8]對文獻中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”；“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”。并將常用藥物信息按二分類變量進行記錄，便于統(tǒng)計運算。

1.5 數(shù)據(jù)分析與挖掘

1.5.1 頻次統(tǒng)計分析

運用Excel 2016 中的數(shù)據(jù)透視功能對證型、藥物及其性味、歸經(jīng)的頻次、頻率進行統(tǒng)計。

1.5.2 關聯(lián)規(guī)則分析

關聯(lián)規(guī)則是從項集之間挖掘出有意義的關聯(lián)，并尋找數(shù)據(jù)集中項之間的聯(lián)系的一種算法[9]，其中支持度表示組合出現(xiàn)的頻率，置信度表示當前項出現(xiàn)時后項同時出現(xiàn)的概率，主要用于反映關聯(lián)規(guī)則的可信程度[10]，提升度用于衡量前后項關聯(lián)程度緊密性，提升度越遠離提示關聯(lián)越緊密[11]。

1.5.3 系統(tǒng)聚類分析

系統(tǒng)聚類是根據(jù)藥物特征進行歸類，以樹狀圖形式來量化藥物之間的距離，從而找出客觀存在的類別[12]，解讀時按“距離”將中藥歸類，同時對所得集合同質性進行評定，越短的“距離”內相聚，二者間關系更緊密[13]。

2 結果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計

2.1.1 證型頻次分布

本研究根據(jù)小兒哮喘中醫(yī)診療指南，將779 首治療兒童哮喘發(fā)作期處方歸納為以下四個常見證型。其中，熱性哮喘證分布最多，見表1。

2.1.2 高頻藥物頻次分布

779 首治療兒童哮喘發(fā)作期處方中共涉及中藥259味，頻次較高的藥物分別為麻黃、苦杏仁、甘草、地龍、半夏、紫蘇子等，本研究選取頻數(shù)≥45 次的常用藥物進行分析，見表2。

表1 兒童哮喘發(fā)作期處方證型分布

表2 兒童哮喘發(fā)作期處方高頻次藥物分布（n≥45）

表3 兒童哮喘發(fā)作期處方常用中藥功效分布

2.1.3 藥物種類分布及常用藥物

所涉及259 味藥物按功效可分為19 類，前5 位及其代表藥物分別如下：化痰止咳平喘類：苦杏仁、半夏、紫蘇子、桑白皮、葶藶子、款冬花；解表類：麻黃、細辛、蟬蛻、桂枝、防風、生姜；補虛類：甘草、黃芪、白芍、炙甘草、白術、麥冬；清熱類：黃芩、石膏、射干、魚腥草、金銀花、連翹；平肝熄風類：地龍、僵蠶、鉤藤、全蝎、代赭石、牡蠣，見表3。

2.1.4 藥物性味、歸經(jīng)頻數(shù)分布

涉及的259 味藥物性味、歸經(jīng)分布如下：四氣以溫、寒、平為主，五味以苦、辛、甘為主，見表4；藥物歸經(jīng)以歸肺、脾、胃、心、肝為主，見表5。

2.2 關聯(lián)規(guī)則分布

參數(shù)設置為支持度≥15%，置性度≥70%，運用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模版對兒童支氣管哮喘發(fā)作期處方藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，得到二項關聯(lián)規(guī)則26 條，三項關聯(lián)規(guī)則40 條，四項關聯(lián)規(guī)則12 條.除二項關聯(lián)規(guī)則里麻黃→陳皮提升度＜1，其余關聯(lián)規(guī)則提升度均＞1。本研究按置信度大小分別列出以下規(guī)則，見表6-表8.

表4 兒童哮喘發(fā)作期處方藥物性味頻數(shù)分布

表5 兒童哮喘發(fā)作期處方藥物歸經(jīng)頻數(shù)分布

2.3 系統(tǒng)聚類分析

采用 IBM SPSS Statistics 22 中的 Ochiai 算法，對常用40 味中藥進行聚類分析，生成冰柱圖（圖1）和樹狀圖（圖2）。結合中醫(yī)專業(yè)知識，選擇群集數(shù)為10，距離值為18 時，將功效相同或相近的藥物聚為同一類。見表9。

3 討論

哮喘屬中醫(yī)學“咳嗽”、“哮病”、“喘證”等范疇。金元時代朱丹溪首次提出“哮喘”病名，指出“哮喘專主于痰”，夙痰伏肺乃哮喘發(fā)作基本病機[14]。小兒哮喘為肺氣上逆、引動伏痰，痰氣搏結，阻塞氣道，內外合因而致病。外因責之于寒溫失調，感受外邪，飲食、情志失調等。內因責之于肺、脾、腎三臟功能不足，痰飲內伏。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，在治“痰”同時，應注意顧護肺脾，標本同治[15]。

表6 兒童哮喘發(fā)作期處方用藥二項關聯(lián)規(guī)則

表7 兒童哮喘發(fā)作期處方用藥三項關聯(lián)規(guī)則

表8 兒童哮喘發(fā)作期處方用藥四項關聯(lián)規(guī)則

圖1 兒童哮喘發(fā)作期核心藥物聚類冰柱圖

圖2 兒童哮喘發(fā)作期核心藥物聚類樹狀圖

表9 兒童哮喘發(fā)作期核心藥物聚類分析樹狀圖中藥分類

兒童哮喘發(fā)作期按證候特點可分為寒性哮喘、熱性哮喘、外寒內熱、肺實腎虛四個證型。本研究發(fā)現(xiàn)，證型分布上熱哮（54.57%）出現(xiàn)頻率遠高于其他證型，其次為寒哮（20.21%），表明熱邪是導致兒童哮喘急性發(fā)作的關鍵病理因素，病因責之于小兒為純陽之體，易從熱化，又外感風熱，或風寒化熱，或素體陰虛，灼津為痰，痰熱搏結，阻塞氣道，發(fā)為熱性哮喘。若是外感風寒，內傷生冷，或素體陽虛、寒痰內伏者，則發(fā)為寒性哮喘。臨床當重辨寒熱，寒哮予溫肺散寒、化痰定喘；熱哮予清肺滌痰、平喘止咳[16]。高頻藥物使用規(guī)律也以化痰止咳平喘類（32.83%）、解表類（16.3%）、補虛類（16.14%）、清熱類（11.43）、平肝熄風類（7.76%）為主，這與兒童哮喘發(fā)作期病因病機保持一致。藥物性味配伍規(guī)律為苦溫、苦寒燥濕化痰，辛溫宣肺祛邪，辛開苦降調節(jié)氣機升降；歸經(jīng)亦體現(xiàn)了肺脾同調思想。由表2 可知，麻黃（602 次）、苦杏仁（517 次）、甘草（428 次）在兒童哮喘發(fā)作中使用頻率最高。麻黃，辛溫散寒，主入肺經(jīng)，善于宣通肺氣以平喘；杏仁苦溫潤降，亦入肺經(jīng)，降肺氣通梳利而止咳平喘；甘草甘平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補氣、化痰、緩急、解毒、調和諸藥的作用，故臨床應用廣泛?，F(xiàn)代研究表明，麻黃可通過舒張支氣管平滑肌從而發(fā)揮平喘作用[17]，其有效成分生物堿及多糖均為平喘主要物質，通過作用于支氣管上皮細胞而抑制炎癥反應[18]；苦杏仁其有效成分苦杏仁苷能對呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用[19]，其分解后產(chǎn)生的氫氰酸具有鎮(zhèn)咳平喘，潤肺祛痰的作用[20]。甘草及其組分甘草甜素、甘草甙具有抗炎抗感染、抗變態(tài)反應、鎮(zhèn)咳、解痙等作用[21]，能通過減輕氣道高反應性、調節(jié)免疫失調等途徑來控制哮喘急性發(fā)作。

高頻藥物分析結果中，除解表、止咳平喘、補益藥外，尚有針對以咳嗽遷延不愈、寒熱象不顯為特征的咳嗽變異型哮喘的臨床經(jīng)驗用藥，配伍黃芩、五味子、蟬蛻，可清熱燥濕、斂肺止咳、疏散風熱。黃芩味苦燥濕，性寒清熱，清熱燥濕之中，尤善清泄肺火，亦能消痰利氣定喘?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芩其活性成分黃酮類化合物，具有良好的抗炎、抗過敏作用，可通過阻斷炎癥通路，改善哮喘臨床癥狀[22]。五味子味酸收斂，味甘補益，能上斂肺氣而止咳，下滋腎陰而澀精，為治療久咳虛喘之要藥。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，五味子可通過擴張氣道，減輕氣道高反應，緩解因氣道持續(xù)性痙攣引起的頑固咳嗽。五味子其有效成分五味子醇甲具有增強抗炎和免疫調節(jié)功能，能顯著改善實驗小鼠免疫力低下情況[23]。同時五味子粗多糖可通過維持肥大細胞穩(wěn)定，從而有效改善氣道炎癥現(xiàn)象[24]。蟬蛻味甘，性寒，長于疏散肺經(jīng)風熱以宣肺利咽[25]。現(xiàn)代研究也證實蟬蛻可通過減輕支氣管平滑肌痙攣來起到鎮(zhèn)咳的作用[26]。

二項關聯(lián)規(guī)則里可以看出麻黃、苦杏仁組成了最基本藥對，二藥同入肺經(jīng)，一宣一降，共達宣降肺氣，條暢氣機，宣肺平喘之功。二項關聯(lián)規(guī)則里還需注意地龍、僵蠶的聯(lián)合運用，這與前面研究所得平肝熄風藥為治療兒童哮喘發(fā)作期高頻用藥的結論一致。具體機制為：小兒“肝常有余”，邪熱熾盛，擾動肝風，風邪襲表入里，內伏于絡脈，與哮喘日久形成的暗瘀相互搏結，氣機升降不利，發(fā)為哮喘?？梢姟熬貌∪虢j、風邪內伏”是哮喘發(fā)作的關鍵病理機制，風邪非浮于肺衛(wèi)之表而內伏于肺絡，傳統(tǒng)疏風解表之法收效甚微，選地龍、僵蠶二藥伍用，可疏散上焦風熱，又俱為蟲藥，善于入絡，用于哮喘久病不愈，效如桴鼓[27]。國醫(yī)大師朱良春教授善于將地龍、僵蠶組成藥對，取二者合用奏化痰平喘通絡之效，臨床常用于痰熱咳嗽，過敏性哮喘[28]?，F(xiàn)代研究也表明，地龍、僵蠶聯(lián)用具有抗炎抗變態(tài)反應、舒張支氣管平滑肌、免疫調節(jié)作用，在頑固性哮喘中起到積極預防及治療作用[29]。三項關聯(lián)規(guī)則、四項關聯(lián)規(guī)則與二項關聯(lián)規(guī)則具有一致性，主要在麻黃、杏仁基礎上根據(jù)病情特點選擇配伍紫蘇子、半夏、黃芩、桑白皮、五味子等化痰止咳平喘藥，在對癥治療同時又可協(xié)同增效。其中，需要注意麻黃、杏仁、甘草的藥對配伍，此為三拗湯的組成，麻黃發(fā)汗散寒，宣肺平喘，發(fā)中有收；杏仁宣降肺氣，止咳化痰，散中有澀；甘草調和諸藥，協(xié)同麻、杏利氣祛痰，三藥相伍，共奏疏風宣肺、止咳平喘之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，三拗湯可通過參與炎癥反應（IL-4、IL-6 等）、細胞凋亡[30]；減少氣管上皮細胞上EOS 募集[31]；抑制樹突細胞成熟及分化，調節(jié)Th1/Th2、Treg/Th17 平衡；調節(jié)前列腺素、白三烯等內源性物質代謝等途徑來治療哮喘[32]。

聚類分析從整體上體現(xiàn)了化痰平喘、溫肺、清肺、補虛、解痙、祛瘀6 種治法。C1 組成：紫蘇子、白芥子、萊菔子，構成三子養(yǎng)親湯，為臨床痰壅氣逆食滯常用方，方中紫蘇子降氣消痰，止咳平喘；白芥子溫肺化痰、利氣暢膈；萊菔子消食導滯、降氣祛痰，三藥合用共奏溫肺化痰，降氣消食之功。楊昆等[33]研究發(fā)現(xiàn)三子養(yǎng)親湯可通過降低哮喘模型大鼠IL-5、GATA-3 含量，升高IFN-γ、IL-2、T-bel 水平，調節(jié)Th1/Th2 失衡，從而控制哮喘發(fā)作。C2 組成：射干、紫菀、款冬花，三藥為射干麻黃湯組成部分，可宣肺消痰、降氣止咳，用于痰飲郁結、氣逆喘咳證。C3組成：半夏、白芍、桂枝、干姜、五味子、細辛、炙甘草，為小青龍湯組成，主治外感風寒，寒飲內停之證。素有痰飲，肺脾本虛，半夏、桂枝、干姜、五味子、細辛等辛溫之品易耗氣傷津，伍以酸甘之五味子斂肺止咳、芍藥和營養(yǎng)血，令散中有收，肺氣開合有度，增強止咳平喘之功，又可防諸藥溫燥傷津之過。范榮榮等[34]發(fā)現(xiàn)小青龍湯有效成分（槲皮素、山柰酚）可通過NF-κB關鍵通路抑制炎癥反應，調節(jié)氣道重塑，擴張支氣管平滑肌，從而發(fā)揮治療哮喘的作用。C4 組成：化橘紅、川貝母。二者為貝母瓜蔞散中成分，可潤肺清熱、理氣化痰，用于燥痰咳嗽。C5組成：陳皮、茯苓、黃芪、白術、防風、麥冬，為玉屏風散加陳皮、茯苓理氣健脾，麥冬益胃生津之品，寓培土生金之義，健脾而化痰，益肺而平喘，治標固本。何煒等[35]研究發(fā)現(xiàn)玉屏風散可通過提高哮喘小鼠IL-10 水平，降低VCAM-1 表達，參加免疫調節(jié)來緩解哮喘急性發(fā)作。C6 組成：桔梗、前胡、浙貝母，三藥合用可清熱化痰、宣肺止咳。C7 組成：百部、僵蠶、蟬蛻、地龍，其中百部潤肺下氣止咳，僵蠶、蟬蛻、地龍祛風解痙通絡，體現(xiàn)了頑固性哮喘從風論治的特點[36]。國醫(yī)大師晁恩祥[37]認為哮喘發(fā)作基本病機為風擾痰阻、氣道攣急，善用＂風藥＂，取其通暢走竄、善于捜風剔邪之性，于因內外風邪侵襲導致的哮喘治療中可收獲良效?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)蟲類藥物治療哮喘的機制主要集中在抗炎、抑菌、促進支氣管舒張及改善肺功能等方面[38]。C8 組成：丹參、桃仁，二藥合用活血化瘀，止咳平喘。唐容川《血證論》云:“內有瘀血，氣道阻塞，不得升降而喘?！笨梢婐鲅獮閮和±磙D變的重要因素?，F(xiàn)代研究也證實活血化瘀藥具有抗炎抗過敏，緩解支氣管平滑肌痙攣及改善血液循環(huán)的作用，可提高和鞏固支氣管哮喘的臨床療效[39]。C9 組成：葶藶子、瓜蔞、魚腥草，三藥合用清熱滌痰、泄肺平喘，多用于肺熱咳嗽、痰熱咳喘。C10組成：麻黃、苦杏仁、石膏、桑白皮、白果、黃芩、甘草，為麻杏石甘湯合定喘湯化裁而成，奏宣肺平喘、清熱化痰之效，主治外感風寒，痰熱壅肺，咳逆氣急證。

綜上，通過對近30年與中醫(yī)相關的兒童哮喘文獻全面地挖掘分析，相較于現(xiàn)已報道的專家經(jīng)驗或臨床個案總結，本研究具有時間跨度長、涉及范圍廣、臨床樣本量大的特點，其歸納出的結論更具客觀性及可靠性，對傳承中醫(yī)藥基礎理論、指導臨床實踐都有現(xiàn)實意義。通過頻數(shù)分布、關聯(lián)聚類分析可以得出兒童哮喘發(fā)作期各類藥物的使用規(guī)律，本文分別從中藥功效、方劑組成、現(xiàn)代藥理研究三個方面對相關藥物進行分析論證，觀點更具新穎性及合理性?；跀?shù)據(jù)挖掘，本研究總結出中醫(yī)藥治療兒童哮喘發(fā)作期的主要治法為化痰平喘、溫肺化飲、清肺止咳、補益肺脾，此外提出咳嗽變異型哮喘的臨床用藥經(jīng)驗（黃芩、五味子、蟬蛻）以及針對頑固性哮喘需從伏風（地龍、僵蠶）、暗瘀（丹參、桃仁）論治的特征，為臨床兒童哮喘的辨治組方及進一步的科學研究提供更多的借鑒和參考。