屠燕捷 ，方肇勤

（1. 上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院溫病教研室 上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院實驗中醫(yī)學教研室上海 201203）

EB 病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）感染致發(fā)熱是臨床感染科常見的疾病之一。據(jù)2016 年全球疾病負擔研究統(tǒng)計，感染性疾病依然是全球范圍內五大主要導致人類壽命損耗的原因之一。[1]即使醫(yī)學水平發(fā)展至今，有些難以辨析且有可能突發(fā)重癥甚或死亡的感染性發(fā)熱，仍然是醫(yī)學領域尚未解決的棘手挑戰(zhàn)，EBV 感染為其中之一。全世界大約95%的人口對EBV 維持無癥狀的終生感染[2]，外因觸發(fā)伴有免疫力低下時可能發(fā)病，一般結局良好，但對于某些原發(fā)性免疫缺陷的患者而言，則將發(fā)展成為噬血細胞綜合癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)等危及生命的重癥[3]。由于大多數(shù)醫(yī)生對EBV 感染認識不足，容易造成誤診而延誤病情。盡管許多醫(yī)生嘗試對這類發(fā)熱患者進行全面深入的檢查，EBV 感染致發(fā)熱的診治依然令醫(yī)生時感困惑[4-5]。根據(jù)EBV感染具傳染性、潛伏性、發(fā)熱性等特點并結合發(fā)病季節(jié)時令分析，EBV 所致發(fā)熱病證屬于中醫(yī)學“溫病”范疇，與溫病學理論所探討的春溫、伏暑或濕溫相似[6]。綜合運用溫病學理論，對EBV 感染所致發(fā)熱的辨證規(guī)律進行研究，尋找中醫(yī)證型與現(xiàn)代臨床實驗室檢測指標的明確關聯(lián)，將中醫(yī)辨證客觀化，對提高EBV 感染致發(fā)熱的臨床診治水平具有重要意義。

EBV 是一種線性雙鏈DNA 病毒，屬于皰疹病毒科，γ 亞科，又被命名為人類皰疹病毒4（human herpesvirus 4，HHV-4）。Epstein和Barr于1964年首次成功地將Burkitt 非洲兒童淋巴瘤細胞通過體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細胞涂片中用電鏡觀察到這種皰疹病毒顆粒[7]。目前，EBV基因組中的約100個基因已被剖析探究。根據(jù)EBV 核抗原(EBNA)基因位點EBNA2、-3A、-3B 和-3C 的不同，EBV 可分兩種亞型，亞型1 在西半球和東南亞占主導地位，而兩種亞型在非洲同樣普遍。EBV 具有明顯的親B 細胞感染嗜性，易感染人類B 淋巴細胞，也可感染上皮細胞。EBV 感染誘發(fā)的主要免疫調控機制為：該病毒在口咽部上皮細胞內增殖，通過EBVgp350 蛋白質與B 細胞CD21 的結合附著于淋巴組織如扁桃體的B 淋巴細胞，經過一系列過程復制線性病毒，于記憶性B 細胞中以附體形式存在，在宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控下進入“潛伏期”。在潛伏期，100 萬 B 細胞中有 1 個細胞攜帶 EBV 基因組。對于免疫功能正常者而言，低水平的病毒終身潛存于B 細胞中，一般不致病或臨床癥狀不明顯[8]，當免疫功能低下或在某些物理、化學因素的觸發(fā)下，EBV 被激活而大量增殖，通過B淋巴細胞的遷移和傳遞作用，進入血液循環(huán)繼而累及全身淋巴系統(tǒng)，被天然免疫系統(tǒng)識別，異位感染T 細胞、NK 細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞等免疫細胞，導致宿主免疫功能紊亂，并刺激下游信號通路轉化，誘導釋放干擾素-α（interferon-α，IFN-α）、IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor- α，TNF- α)、白 介 素 -1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 和 IL-18 等炎癥因子。感染早期，這些免疫因子和炎癥因子增強淋巴細胞作用，抵抗EBV 感染，但其過度釋放則造成非可控性炎癥級聯(lián)反應，損傷機體局部組織，導致疾病加重，誘發(fā)全身性感染甚至病毒血癥。[9-10]

1 EBV感染的流行病學特征及臨床癥狀

從臨床流行病學特征分析，EBV 感染于世界各地均可見，多呈散發(fā)，可引起小范圍播散流行。四季均可發(fā)生，以晚秋至初春較多。EBV 大量存在于EBV 感染患者和病毒攜帶者的唾液腺與唾液中，持續(xù)或間斷排毒，主要通過經口密切接觸播散傳染，而唾液飛沫傳播使該病毒更為易感。血液傳播與外周血循環(huán)B淋巴細胞傳播也是感染途徑之一。發(fā)病人群多為兒童與青少年，也可見于壯年或中老年，性別差異較小。10 歲以下患者多呈隱性或輕型感染，無明顯癥狀，或僅引起輕癥咽炎和上呼吸道感染；15歲以上青少年和年輕人中，原發(fā)性EBV 感染則通常表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥（Infectious Mononucleosis，IM），目前認為發(fā)病治愈后可獲得較持久的免疫[11-12]，但也可再次發(fā)病。少數(shù)免疫功能異常的成年感染者則可引發(fā)噬血細胞綜合征、慢性活動性EBV 感染等。此外，EBV 還與多種自身免疫性疾病相關，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺病、自身免疫性肝病；也與多種腫瘤如鼻咽癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤等發(fā)生、發(fā)展具有一定相關性。

近年來，有關EBV 致發(fā)熱的報道主要涉及淋巴細胞增生性疾病，如急性EBV 感染所致的傳染性單核細胞增多癥（Infectious mononucleosis，IM）、EBV 相關噬血細胞綜合癥和慢性活動性EBV 感染三大類[12]。

1.1 傳染性單核細胞增多癥

作為EBV 急性原發(fā)性感染最為常見的發(fā)病類型，IM 大多數(shù)感染者表現(xiàn)為急性、自限性病程，起病較為隱匿，患者在持續(xù)幾天的不適感之后出現(xiàn)癥狀，以不規(guī)則發(fā)熱、咽痛、頸部淋巴結腫大為特征，眼瞼腫伴面部浮腫也是IM 發(fā)病的提示之一。該病全年均有發(fā)病，以晚秋、初冬為多，平均持續(xù)時間16 天，相較多數(shù)急性病毒性疾病病程長，恢復時間則可能需幾個月[7]。目前認為，IM 發(fā)病過程是機體免疫控制EBV 的結果。對于具有正常免疫功能的個體，B 細胞增殖可激活T細胞，產生T 細胞介導的免疫反應以清除靶細胞。研究證實，IM急性期CD4+T細胞下降，CD8+T細胞增高，處于T 淋巴細胞激活、清除B 細胞的狀態(tài)[11]。分析其臨床表現(xiàn)與發(fā)病時節(jié)，屬中醫(yī)溫病學之伏暑病，臨床以身熱不揚，頭身困重，面色偏黃，心煩，口渴，舌紅苔黃膩或斑點隱隱，伴有厭食油膩，脘痞嘔逆等為主要特征，嚴重者可出現(xiàn)神昏、痙厥、斑疹、出血等危重證候[11]。

1.2 EBV相關噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征是一種反應性單核吞噬系統(tǒng)疾病，可由EBV 感染引發(fā)，被稱為EBV 相關噬血細胞綜合征，該病是一種單核巨噬細胞系統(tǒng)的反應性增生性疾病，又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）。EBV 感染導致細胞與巨噬細胞活化并產生大量的炎癥性細胞因子，使CD8＋T 淋巴細胞異?；罨驮錾餞 細胞介導的細胞因子風暴，從而刺激和激活大量組織細胞增生并吞噬血細胞。其臨床表現(xiàn)為高熱，全血細胞減少，高甘油三酯血癥，乳酸脫氫酶明顯增高，肝脾腫大及肝功能受損，鐵蛋白明顯增高，纖維蛋白原降低，中樞神經系統(tǒng)紊亂以及出現(xiàn)彌散性血管內凝血等[13]。病理組織學表現(xiàn)為淋巴細胞和組織細胞在所有器官增生和浸潤，成人患病預后差于兒童，病死率可高達40%～50%[13-14]。淋巴結和骨髓細胞學檢查的特點是發(fā)現(xiàn)大量吞噬紅細胞和有核細胞現(xiàn)象[15]。根據(jù)本病癥狀表現(xiàn)與好發(fā)時段，亦可歸屬溫病學中春溫病、伏暑病探討。

1.3 慢性活動性EBV感染

CAEBV 是一種少見的發(fā)生在有免疫能力個體的嚴重綜合征，分為T 淋巴細胞型和NK 細胞型兩型[16]，由對EBV 病毒復制不適當?shù)目刂扑?，T 細胞和自然殺傷細胞(NK)的擴增是一個顯著的特征。CAEBV 主要發(fā)生在EBV 感染后，患者組織和外周血中EBV DNA升高，針對EBV 衣殼抗原和早期抗原的抗體高水平表達。臨床表現(xiàn)為慢性或復發(fā)性的傳染性單核細胞增多癥樣癥狀（如發(fā)熱，淋巴結腫大，肝脾腫大）[17]，持續(xù)時間超過六個月，易出現(xiàn)嚴重或致死性并發(fā)癥，如淋巴瘤、EBV-HPS、間質性肺炎、中樞神經系統(tǒng)損害，進而發(fā)展為多臟器衰竭的淋巴組織增生性疾病。該病可發(fā)生在任何年齡，但以12歲以下兒童和青少年最為多見，成人感染相對少見[18]。約50%的患者在發(fā)病5 年內因嚴重并發(fā)癥（如肝衰竭、心肌炎、冠狀動脈瘤、EBV-HPS 和血液系統(tǒng)惡性腫瘤）而死亡[19]。該病病程周期較長、病勢纏綿難愈，分析其癥狀特征，與溫病學中的濕溫病相似。

2 傳統(tǒng)中醫(yī)溫病學對于EBV感染致發(fā)熱的認識

中醫(yī)溫病學說，是研究溫病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、預防與辨證論治的一門學科，對于現(xiàn)代醫(yī)學中以發(fā)熱為主癥的感染性、傳染性疾病診療有著重要的指導意義。該學說認為，溫病是外感四時溫熱邪氣所引起的，以發(fā)熱為主要臨床特征的急性熱病的總稱[20]。現(xiàn)代感染性、傳染性疾病凡符合溫病定義者，均可稱為溫病，其致病因素如細菌、真菌、病毒等各種病原體，統(tǒng)稱為“溫熱病邪”。因此，EBV 感染所致發(fā)熱隸屬溫病?；仡櫡治?014 年9 月至2015 年6 月本研究組于華山醫(yī)院感染科采集的EBV 感染致發(fā)熱35 例患者臨床案例觀察，患者年齡集中分布于15～20 歲與35～60歲兩個年齡段，男性患者多于女性，發(fā)病時間具有明顯的隨季節(jié)變化的特點，以春季和秋末冬初發(fā)病患者偏多。發(fā)生于春季者，時值氣候溫暖多風，發(fā)病急驟，初起即見高熱、煩渴，部分患者甚至突發(fā)抽搐、痙厥等癥狀，中醫(yī)認為，患者冬季感受寒邪潛伏體內，耗傷肝血腎精，待春季陽氣升發(fā)、人體腠理日漸開泄之時外發(fā)而得，被稱為春溫??；發(fā)生于秋冬者，往往可見暑濕或暑熱癥，如發(fā)熱、心煩、口渴、脘痞、舌苔膩等氣分暑濕癥或發(fā)熱、心煩、口干、舌絳苔少等營熱陰傷癥，稱為伏暑病。這兩類溫病具有共同的發(fā)病特點，即感受伏邪潛藏于體內，經過一個階段，在新感外因觸發(fā)下外發(fā)，故被稱為伏氣溫病。

以溫病學視角辨析EBV 感染致發(fā)熱類疾病，其辨證的核心方法為衛(wèi)氣營血辨證[6]。這種辨證方法將溫病致病過程從宏觀角度概括為衛(wèi)分、氣分、營分和血分四個病程演變歷程。衛(wèi)分證多發(fā)生在溫病初起階段，由溫邪侵襲人體肌表而引發(fā)衛(wèi)氣功能失調，此證候階段的標志性癥狀是發(fā)熱，微惡風寒，脈浮數(shù)；氣分證則指溫邪入里而尚未進入營血分階段，邪正劇烈相爭，影響人體氣的生理功能，導致臟腑功能失常的病變階段，這一證候階段臨床表現(xiàn)隨病變部位、溫邪性質等不同而有諸多變化；營血分證階段，是指溫邪深入心營血系統(tǒng)，劫灼營陰，擾神竄絡，甚則引發(fā)耗血動血之變的證候階段，這一階段患者病情深重，中醫(yī)辨證特征性癥狀包括身熱夜甚、心煩、神昏譫語，身發(fā)斑疹，抽搐動風，諸臟腑、竅道急性出血，舌紅絳等屬于溫病器質性耗損的深重階段，從營分證到血分證是一量變過程，病情加重。

進一步研究本課題組既往收集的EBV 感染致發(fā)熱患者案例，結合EBV 感染途徑，初步歸納該病證候規(guī)律可知，溫邪郁阻少陽證為EBV 侵襲人體所致的較早期證候，發(fā)病即進入到氣分證階段。發(fā)于春季者多為邪熱郁于膽腑證，也可見衛(wèi)氣同病，繼而熱邪入里，表現(xiàn)為熱灼營分，其間常見高熱脈洪，為陽明熱盛伴有熱熾陰傷，后期可出現(xiàn)熱盛動血證或熱與血結證；發(fā)于秋冬者多為暑濕郁阻少陽證，屬氣分證，繼而病邪入里，暑濕夾滯，阻滯腸道，伴有熱結陰傷，后期熱邪侵入營血分，可見熱閉心包，血絡瘀滯，熱瘀氣脫。

綜上所述，以中醫(yī)溫病學視角對EBV 感染患者的發(fā)病過程進行詳細觀測，運用衛(wèi)氣營血辨證理論辨析EBV 感染致發(fā)熱類疾病，將傳統(tǒng)溫病學診治感染性、傳染性疾病的精華內容應用于臨床，有助于發(fā)揮中西醫(yī)診治優(yōu)勢，解決當前該類疾病診治中遇到的問題，尤其是明確何種體質、何種中醫(yī)證候類型的EBV 感染患者可能突發(fā)重癥，對于預防EBV 感染危重癥具有十分重要的價值。未來若能依據(jù)患者分子生物學指標的差異性表達，篩選作為區(qū)別EBV 感染致發(fā)熱衛(wèi)氣營血各階段的辨證標準，結合中醫(yī)診斷的宏觀研究思路與現(xiàn)代醫(yī)學的微觀研究結果，主觀與客觀、定性與定量相結合，將有利于中醫(yī)微觀辨證的深入，為該類疾病中醫(yī)證候的基因診斷、預后評價和確立證候相關治療靶點提供理論和科學依據(jù)。