徐坤堯 ，封易成 ，秦 蒙 ，，甘志華 ，＊＊

（1. 北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 北京 100020；2. 北京化工大學(xué)軟物質(zhì)工程與高精尖中心 北京 100020）

縮寫：聚（乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）；聚乙二醇（PEG）；聚醚酰亞胺(PEI)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）；聚環(huán)氧乙烷（PEO）；聚山梨醇酯80 (T80)；聚酰胺-胺型樹枝狀大分子（PAMAM）；羥基封端的聚酰胺酰胺樹狀聚合物（PAMAM-OH）；金元素（Au）；鈀元素（Pd）；人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）；內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）；脂多糖（LSP）；N-三甲基殼聚糖（TMC）；6-羥基多巴胺（6-OHDA）；羥乙基纖維素（HEC）；上皮性結(jié)直腸腺癌（Caco-2）細(xì)胞系；1-甲基-4-苯基-1.2.3.6-四氫吡啶（MPTP）；1-甲基-4-苯基萘醌離子（MPP+）；視網(wǎng)膜干細(xì)胞(MIO-M1）；Madin-Darby 犬腎細(xì)胞（MDCK）；β-淀粉樣蛋白（Aβ）；阿爾茲海默癥（AD）；三氯化鋁（AlCl3）；乳鐵蛋白（Lf）；藥-時(shí)曲線下面積（AUC）；黃楊堿（CVB-D）。

隨著我國生育率的下降，人口老齡化程度逐年加重[1]，受阿爾茲海默癥[2]、帕金森綜合征[3]、肌萎縮側(cè)索硬化[4]等神經(jīng)退行性疾病影響的數(shù)量十分龐大。神經(jīng)退行性疾病主要指阿爾茲海默癥、帕金森綜合征、亨廷頓癥和肌索硬化癥這四種疾病。這類病會(huì)導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性退化，存在高風(fēng)險(xiǎn)、高死亡率，經(jīng)濟(jì)壓力重等特點(diǎn)，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，甚至威脅生命。目前，臨床上還沒有能長時(shí)間作用，有效克制慢性神經(jīng)退行性疾病病程發(fā)展的治療藥物。越來越多的證據(jù)表明，小分子天然產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)退行性疾病有突出療效[5-7]。例如姜黃素可有效緩解在神經(jīng)退行性疾病中常出現(xiàn)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[8-9]。然而，天然小分子藥物共同存在著穩(wěn)定性差，在體內(nèi)的半衰期短，清除率高等問題，使得小分子藥物難以在病灶部位有效累計(jì)，療效受到一定限制。針對(duì)治療神經(jīng)退行性疾病的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，由于血腦屏障的存在，水溶性好的小分子藥物難以通過血腦屏障，脂溶性好的天然小分子藥物雖然能少量的透過，但同時(shí)存在著靜脈注射給藥劑量大，周身器官毒性大等問題。因此，如何增加天然小分子的穩(wěn)定性，降低清除率，從而增加體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，增加神經(jīng)退行性疾病病灶藥物有效累計(jì)是亟待解決的問題。

目前，研究者利用納米粒子作為藥物遞送載體，能有效改善天然小分子藥物的水溶性，從而減少給藥劑量、降低細(xì)胞毒性；能將藥物靶向腦部遞送、增加藥物的血腦屏障透過性，增加病灶藥量從而提高療效；還能在增加藥物的體內(nèi)停留時(shí)間降低清除率方面發(fā)揮重要作用。因此，利用納米制劑作為藥物腦內(nèi)遞送的載體有著廣泛的應(yīng)用前景。本研究總結(jié)了應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的天然小分子藥物的納米制劑，可為基礎(chǔ)應(yīng)用和臨床研究提供參考。

1 阿爾茲海默癥

根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)報(bào)告（2018 年）顯示，全球有5000 萬人患有癡呆病癥。目前，治療僅限于少數(shù)常規(guī)口服藥物（FDA 批準(zhǔn)），天然小分子對(duì)阿爾茲海默癥有益療效而受到越來越多的關(guān)注。但由于血腦屏障（BBB）的存在，腦內(nèi)滲透性藥物濃度低使得藥物療效受限。納米制劑可以有效解決該問題（見表1）。

表1 針對(duì)治療阿爾茲海默癥的天然小分子藥物的納米制劑研究

續(xù)表

2 帕金森綜合征

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，主要導(dǎo)致中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，癥狀通常在數(shù)年內(nèi)緩慢發(fā)展。帕金森病本身并不致命，但該病并發(fā)癥可能很嚴(yán)重。下表總結(jié)了近五年來應(yīng)用于帕金森綜合征的天然小分子藥納米制劑的研究進(jìn)展。

3 亨廷頓病

亨廷頓?。℉D）又稱“舞蹈癥”，是一種遺傳性常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病，其普遍發(fā)病率約為每100000 例嬰兒10 例，是翻譯水平上的疾病，目前沒有任何療法可以預(yù)防疾病或阻止HD 的發(fā)展。近期，一些天然小分子藥物被證明可以用于治療該病癥，相關(guān)研究表明納米粒子可以用于改善藥物作用效果。例如，Ramachandran 等[39]用固體脂質(zhì)納米粒封裝的胸腺醌，研究結(jié)果表明，肌肉力量、剛度、運(yùn)動(dòng)和記憶表現(xiàn)得到改善。Harjeet Kaur等[40]開發(fā)了EGCG固體脂質(zhì)納米粒，藥理學(xué)評(píng)價(jià)顯示腦缺血誘導(dǎo)的記憶障礙顯著改善。Wang 等[41]在給大鼠施用姜黃素的納米懸浮液之后，口服生物利用度提高了3.7 倍。M.Nasr 等[42]制備了包覆姜黃素的脂質(zhì)體納米乳液，改善了粘膜的粘附性，增加大腦中的藥物濃度。Rezvan 等[43]利用超順磁性氧化鐵納米粒子負(fù)載槲皮素（QT）提高了生物利用度?？诜o藥后，血漿和腦中的QT 濃度提高了10 倍。

4 展望

上文中總結(jié)了近五年以來所有出現(xiàn)在科學(xué)引文索引（Web of sicence）數(shù)據(jù)庫中的利用納米制劑遞送天然小分子用于治療神經(jīng)退行性疾病的研究型文獻(xiàn)。雖然納米制劑種類眾多，但是應(yīng)用在治療神經(jīng)退行性疾病的天然小分子藥物中最廣泛的納米制劑依然還是脂質(zhì)體制劑，然而關(guān)于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的天然小分子納米制劑，目前仍沒有相關(guān)研究發(fā)表。隨著納米制劑的研究發(fā)展，未來將會(huì)出現(xiàn)更多有研究價(jià)值的新型制劑，也會(huì)有更多治療神經(jīng)退行性疾病的新藥物。但是天然小分子脂水分配系數(shù)低，在體內(nèi)清除率高、半衰期短等仍然都是需要納米制劑輔助解決的問題，希望未來能有效地將納米制劑與天然小分子藥物的研發(fā)結(jié)合起來，有效地解決神經(jīng)退行性疾病。

表2 針對(duì)治療帕金森綜合征的天然小分子藥物的納米制劑研究