郭 猛,胡明通,王篤政

（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇 連云港 222000）

碘普羅胺(Iopromide）是德國先靈葆雅公司研發(fā)的非離子型含碘造影劑,于1985年首次在德國上市。其化學(xué)名稱為N,N′-雙(2,3-二羥丙基）-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙?；┌被鵠-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺,結(jié)構(gòu)如圖1所示。該藥水溶性大、黏度低、耐受性好、毒性較低等優(yōu)點(diǎn),被廣泛運(yùn)用于血管造影、腎動脈造影、尿路造影、胃腸造影等X-射線造影劑領(lǐng)域。目前我國碘普羅胺原料藥大多依賴進(jìn)口,該原料藥合成在國內(nèi)尚處于研發(fā)階段[1-2]。

圖1 碘普羅胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of iopromide

有關(guān)碘普羅胺的合成,已有多篇文獻(xiàn)和專利報道,主要有兩種研究路線[1,3-5]:(1）以5-氨基-2,4,6-三碘異肽酰氯和甲氧基乙酰氯為原料,經(jīng)酰胺化等3步制得碘普羅胺。該路線相對簡單易操作,但易產(chǎn)生雙取代(Bismer）副產(chǎn)物。(2）以3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(化合物Ⅷ）和N-甲基-2,3-二羥基丙胺為原料,該路線可避免產(chǎn)生Bismer副產(chǎn)物,因此后續(xù)合成研究大多圍繞第二種路線,但總體操作步驟冗長繁瑣,在反應(yīng)過程中易生成四個羥基不完全乙?；漠a(chǎn)物,難以分離純化,收率降低,成本提高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。二氧戊環(huán)-4-基）甲基）異肽酰胺(Ⅴ）和5-氨基-2,4,6-三碘-N1-甲基-N1,N3-雙-((2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基）異肽酰胺(Ⅲ）為關(guān)鍵中間體,有效避免了bismer副產(chǎn)物的生成,化合物Ⅴ雙酯化完全,且碘代反應(yīng)過程中雙內(nèi)酯環(huán)不易開環(huán)脫除,同時上述關(guān)鍵中間體易于分離純化,合成路線見圖2。

圖2 碘普羅胺的合成路線Fig.2 Sythetic route of iopromide

1 儀器與藥品

1.1 儀 器

BRUKER AVANCEⅢ HD 500型核磁共振儀,德國Bruker公司；AB SCIEX Triple TOF 4600質(zhì)譜儀,美國AB SCIEX公司；JJ-1增力電動攪拌器,江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠；海道夫LR4000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,德國Heridolph公司；SHZ-D III循環(huán)水式真空泵,鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司。

1.2 藥 品

3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸購自湖南歐亞藥業(yè)有限公司；3-氨基-1,2-丙二醇、3-甲氨基-1,2-丙二醇,內(nèi)蒙古圣氏化學(xué)股份有限公司；二氯甲烷、草酰氯、稀鹽酸等均購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司、阿拉丁等公司,均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 3-（（2，3-二羥基丙基）氨基甲?；?5-硝基苯甲酸甲酯）（Ⅶ）的制備[3]

將50 g(0.222 mol）3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(Ⅷ）加入到反應(yīng)瓶中,加400 mL二氯甲烷將其溶解,室溫下滴加28.5 mL(0.335 mol）草酰氯,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1～2 h,然后將反應(yīng)液濃縮,用125 mL甲烷將反應(yīng)液復(fù)溶,反應(yīng)液降溫至0℃以下,滴加48.5 g(0.53 mol）3-氨基-1,2-丙二醇,整個滴加過程維持4 h,滴加完畢后攪拌0.5 h,反應(yīng)液用水洗,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得到3-((2,3-二羥基丙基）氨基甲?；?5硝基苯甲酸甲酯(Ⅶ）。MS[ESI](m/z）:298.1[M]+。

2.2 N1，N3-雙-（2，3-二羥基丙基）-N1-甲基-5-硝基異肽酰胺（Ⅵ）的制備[3]

將上一步制備的Ⅶ 29.8 g(0.1 mol）和15 g(0.14 mol）3-甲氨基-1,2-丙二醇溶于30 mL DMF中,70～80℃反應(yīng)5 h,反應(yīng)液測得HPLC純度≥95%。

2.3 N1-甲基-5-硝基-N1，N3-雙-（（2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）異肽酰胺（Ⅴ）的制備

將上述制備的Ⅵ反應(yīng)液在10～20℃下攪拌,緩慢地加入48.6 g(0.3 mol）CDI。加畢,攪拌15 min,將反應(yīng)液于0～10℃下滴加到500 mL稀鹽酸中,攪拌析晶。過濾,濾餅用水洗滌,得到白色固體Ⅴ 57.6 g,收率為85%,HPLC純度≥95%。MS[ESI](m/z）:424.1[M]+。

2.4 N1-甲基-5-氨基-N1，N3-雙-（（2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基）異肽酰胺（Ⅳ）的制備

將上述制備的42.3 g(0.1 mol）Ⅴ溶于1 L甲醇中,反應(yīng)液中加入2 g 10%的Pd/C,于室溫4 MPa下反應(yīng)5～6 h。然后將Pd/C過濾除去,濾液濃縮,得到固體Ⅳ38.5 g,收率為98%,HPLC 純度≥95%。 MS[ESI](m/z）:393.1[M+1]+。

2.5 5-氨基2，4，6-三碘-N1，N3-雙-（（2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基）異肽酰胺（Ⅲ）的制備

將上述制備的39.3 g(0.1 mol）Ⅳ、393 mL水、9 mL濃鹽酸室溫下攪拌溶清,然后滴加預(yù)先制備的NaICl2(51.9 g ICl,18.9 g NaCl,200 mL水）,滴加完畢后,將反應(yīng)液升溫至80℃,維持反應(yīng)3～4 h。加入6.3 g(0.05 mol）亞硫酸鈉卒滅反應(yīng),過濾,得到白色固體Ⅲ粗品,粗品收率為85%。HPLC純度≥95%。將上述粗品用250 mL異丙醇重結(jié)晶,得到白色固體Ⅲ精制品69.4 g,精制品收率為90%。HPLC純度≥98%。MS[ESI](m/z）:771.8[M+1]+。

2.6 2，4，6-三碘-5-（2-甲氧乙酰氨基）-N1-甲基-N1，N3-雙-（（2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基）異肽酰胺（Ⅱ）的制備

將上述制備的77.1 g(0.1 mol）Ⅲ用150 mL的DMAc溶解,0～10℃滴加21.7 g(0.2 mol）甲氧乙酰氯,滴加完畢后,升至室溫反應(yīng)10 h。將反應(yīng)液倒入500 mL冰水中,析晶沉淀,過濾,濾餅用水洗滌,得到固體Ⅱ73.3 g,收率為87%,HPLC純度≥98%。 MS[ESI](m/z）:843.8[M+1]+。

2.7 碘普羅胺（Ⅰ）的制備

將上述制備的84.3 g(0.1 mol）Ⅱ與400 mL 5%氫氧化鈉儀器室溫攪拌3 h得到碘普羅胺粗品,粗品經(jīng)樹脂柱除鹽,噴霧干燥后得到碘普羅胺純品63.3 g,收率為80%,HPLC純度≥99%。 MS[ESI](m/z）:791.9[M+1]+。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6）: δ =10.07,10.03。 97,9.90(1H,4s）； 8.66,8.57,8.52(1H,3t）； 4.76～4.74(1H,m）； 4.72,4.67(1H,2t）； 4.59～4.58(1H,m）； 4.54～4.44(1H,m）； 4.00(2H,s）； 3.89～3.88(1H,m）,3.69～3.68(2H,m）； 3.47(3H,s）；3.44～3.38(4H,m）； 3.23～3.17(3H,m）； 2.85～2.83(3H,4s）。

3 結(jié) 論

本工藝中制備關(guān)鍵中間體Ⅴ時,反應(yīng)時間較短,雙內(nèi)脂化反應(yīng)完全,不經(jīng)硅膠柱色譜分離純化即可得高純度的Ⅴ,有利于降低成本,提高后續(xù)中間體純度；Ⅴ經(jīng)還原反應(yīng)、碘代反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體Ⅲ時,由于碘代反應(yīng)時,雙內(nèi)酯環(huán)不易開環(huán)脫除,且Ⅲ易于分離純化,因此有效提高了反應(yīng)收率,并且獲得高純度的中間體Ⅲ,從而提高后續(xù)中間體及終產(chǎn)物的收率和純度。

通過上述改進(jìn),進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)工藝和生產(chǎn)條件,總收率達(dá)43%,收率穩(wěn)定,該方法及其適用于工業(yè)化生產(chǎn)。