張一超, 吳韋韋 , 李 奧, 劉寶華, 2, 龐秋香

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1調(diào)控DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡

張一超1, 吳韋韋1, 李 奧1, 劉寶華1, 2, 龐秋香1

(1. 山東理工大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院, 山東 淄博 255049; 2. 深圳大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 廣東 深圳 518060)

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1 (protein arginine methyltransferases 1, PRMT1)是PRMT家族中的重要一員, 屬于I型PRMTs, 細(xì)胞內(nèi)超過85%的蛋白質(zhì)精氨酸的甲基化由其催化。PRMT1通過調(diào)節(jié)底物的甲基化水平, 從而調(diào)控蛋白的功能及蛋白參與的細(xì)胞活動(dòng)和生理過程, 包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo), DNA損傷修復(fù), 轉(zhuǎn)錄調(diào)控, RNA代謝, 蛋白質(zhì)相互作用等。本文著重討論P(yáng)RMT1的結(jié)構(gòu)、底物及其在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中的功能。

PRMT1(protein arginine methyltransferases 1); 甲基化; DNA損傷修復(fù); 細(xì)胞凋亡

蛋白質(zhì)是執(zhí)行細(xì)胞功能的基本功能單元, 其表達(dá)和功能的發(fā)揮受到多種因素的影響, 例如基因組、表觀遺傳修飾和翻譯后修飾等。至今已知, 在真核生物中存在300多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾(post-transla-tional modifications, PTMs), PTMs通過共價(jià)或者非共價(jià)的方式修飾特定的氨基酸[1]。

蛋白質(zhì)的精氨酸甲基化是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中普遍存在的翻譯后修飾。1967年, Paik[2]等使用14C-S-腺苷甲硫氨酸 (SAM or AdoMet)標(biāo)簽實(shí)驗(yàn), 從小牛胸腺的核心組蛋白中成功證實(shí)精氨酸甲基化。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步, 目前已知總精氨酸殘基中有0.7%~ 1%被甲基化[3], 催化這種反應(yīng)的酶稱為蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein arginine methyltransferases, PRMTs)。

真核生物中有3種精氨酸甲基化類型: 單甲基化精氨酸(monomethylated arginine, MMA), 不對(duì)稱性二甲基化精氨酸(asymmetric dimethylated arginine, aDMA)和對(duì)稱性二甲基化精氨酸(symmetric dimethylated arginine, sDMA)。根據(jù)底物分子精氨酸甲基化類型, PRMTs被分為4類(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ和Ⅳ)。Ⅰ型PRMTs (PRMT1, 3, 4, 6, 8)催化形成aDMA; Ⅱ型PRMTs (5, 7, 9)催化形成sDMA; 其中PRMT7還表現(xiàn)出Ⅲ型PRMT的酶活, 催化形成MMA; Ⅳ型PRMTs在酵母中被發(fā)現(xiàn)[4]。PRMT2的酶活至今還未被發(fā)現(xiàn)。精氨酸二甲基化是發(fā)揮功能的主要形式, 對(duì)稱性二甲基化和不對(duì)稱性二甲基化是兩種不同的狀態(tài), 這意味著不同的生物學(xué)意義和識(shí)別機(jī)制。

PRMT1是第一個(gè)被克隆出來的蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶, 屬于Ⅰ型PRMTs, 是PRMTs家族主要成員, 主要定位在細(xì)胞核, 調(diào)節(jié)組蛋白等的甲基化, 在細(xì)胞質(zhì)中也有表達(dá)并調(diào)節(jié)多種蛋白底物的甲基化[5, 6], 參與多種細(xì)胞過程。同時(shí), 有許多疾病由錯(cuò)誤的精氨酸甲基化造成的。

1 PRMT1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與底物

PRMT1位于人染色體19q13.3, 跨越11.2 kb基因組長度。人類PRMT1包含12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子[7], 導(dǎo)致許多可變的PRMT1亞型的形成。前體mRNA的選擇性剪接可生成7種N-末端不同的主要亞型, 分子大小約40 kDa, 細(xì)胞內(nèi)廣泛分布表達(dá), 有十分廣譜的底物特異性[8]。近些年, 有研究發(fā)現(xiàn)一種新的PRMT1亞型, 稱為PRMT1Δarm, 缺失形成二聚化手臂的外顯子8和9, 從而導(dǎo)致其酶活性的缺失。PRMT1Δarm能作為PRMT1競爭性抑制劑, 調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活性[9]。PRMT1是一類SAM依賴型甲基轉(zhuǎn)移酶, 其SAM結(jié)合口袋處有一組十分保守的基序(motif Ⅰ, post-Ⅰ, motif Ⅱ, motif Ⅲ)和一個(gè)典型的Thr-His-Trp (THW) loop[10, 11], 在整個(gè)生物演化過程中都十分保守。

精氨酸是堿性最強(qiáng)的氨基酸, 因此其帶正電荷, 能形成氫鍵。PRMT1作用于底物分子先形成單甲基化的狀態(tài), 隨后該酶繼續(xù)催化底物形成二甲基化。甲基化修飾不會(huì)改變精氨酸的帶電性, 但是可以通過減少氫鍵的形成, 使其空間位阻和疏水性加強(qiáng)以及改變蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu), 從而影響其與底物相互作用[12]。

PRMT1擁有十分豐富的底物分子, 包括組蛋白和非組蛋白(圖1)。PRMT1主要參與修飾組蛋白H4第3位精氨酸(H4R3), H4R3的不對(duì)稱性二甲基化會(huì)抑制基因的表達(dá), 而當(dāng)該位點(diǎn)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)稱性二甲基化時(shí), 則表現(xiàn)出完全相反的功能[13, 14]。

圖1 PRMT1的底物

PRMT1的底物還包括眾多非組蛋白。B細(xì)胞抗原受體(B cell antigen receptor, BCR)胞內(nèi)段免疫球蛋白的α鏈第198位保守的精氨酸對(duì)B細(xì)胞分化起決定性作用。PRMT1識(shí)別并甲基化BCR, 甲基化的BCR激活脂質(zhì)激酶PI(3)K, 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-7, 促進(jìn)B細(xì)胞的分化。當(dāng)Lys代替同位點(diǎn)的Arg時(shí), 會(huì)抑制細(xì)胞因子IL-7表達(dá), 從而抑制B細(xì)胞的分化[15]。PRMT1能結(jié)合Ⅰ型干擾素受體胞內(nèi)部分, 通過甲基化與去甲基化作用調(diào)節(jié)NGF(nerve growth factor)受體信號(hào)[16]。PRMT1又對(duì)Wnt信號(hào)通路起關(guān)鍵調(diào)控。普遍的甲基供體甲硫氨酸是細(xì)胞內(nèi)吞作用和Wnt信號(hào)通路必須分子[17]。在Wnt3α觸發(fā)的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中, 伴隨細(xì)胞大胞飲會(huì)形成一系列多囊泡體, 這個(gè)過程被稱為微自噬[18]。微自噬轉(zhuǎn)移甲基化的GSK3進(jìn)入多囊體內(nèi), 這過程又是受典型的Wnt信號(hào)通路調(diào)控[19]。Axin是β-catenin破壞復(fù)合物的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)蛋白, 其378位精氨酸的甲基化能加強(qiáng)其與GSK3β的結(jié)合, 封閉GSK3β泛素化, 從而起抑制降解的作用, 最終導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)的調(diào)節(jié)受抑制[20]。

2 PRMT1對(duì)DNA損傷修復(fù)

DNA是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ), 基因是具有特定生物功能的DNA序列, 通過基因的表達(dá), 能夠使上一代的性狀準(zhǔn)確地在下一代表現(xiàn)出來。由此可見, 維持DNA的穩(wěn)定尤為重要。但是, 在整個(gè)生物體的生命周期中, DNA一直遭受外源性損傷和內(nèi)源性損傷的影響, 比如ionizing radiation(IR), ultraviolet radiation (UV), 化學(xué)試劑, DNA的脫嘌呤作用, 生物體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)等, 從而造成DNA的損傷[21]。DNA雙鏈的斷裂(DNA double-strand breaks, DSBs)會(huì)對(duì)真核生物引起嚴(yán)重的后果, 包括細(xì)胞自噬, 衰老, 甚至引發(fā)癌癥[22]。

基因組的穩(wěn)定性依賴于DNA復(fù)制過程中對(duì)自然產(chǎn)生的DNA損傷進(jìn)行精確修復(fù), 也依賴于對(duì)外源性DNA損傷的治療。為了應(yīng)對(duì)不同類型的DNA損傷, 生物體在漫長的進(jìn)化過程中形成多種對(duì)應(yīng)的修復(fù)機(jī)制。錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)將錯(cuò)誤的堿基替換回正確的[23], DNA堿基的化學(xué)改變通過損傷堿基的切除修復(fù)(base excision repair, BER)[24]。例如嘧啶二聚體、鏈內(nèi)交聯(lián)等復(fù)雜的損傷就需要核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, NER), 通過切除一段包含受損堿基約30 bp的寡核苷酸片段來修復(fù)[25]。還有DNA單鏈斷裂修復(fù)(single-strand break repair, SSBR)[26], 人類細(xì)胞中的DSBs可以通過末端的非同源連接(NHEJ)或者同源重組(HR)[26]。NHEJ對(duì)DSBs的修復(fù)并不準(zhǔn)確, HR則是以姐妹染色體為模板, 能精確修復(fù)DSBs。PRMT1介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)通過甲基化DSBs修復(fù)相關(guān)的蛋白MRE11, 53BP1等修復(fù)損傷DNA(圖2)。

圖2 PRMT1調(diào)控DNA損傷修復(fù)

2.1 PRMT1調(diào)控MRE11介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

MRE11在DSBs修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用[27]。它與Rad50, Nbs1形成的復(fù)合物MRN在真核生物中十分的保守。MRN復(fù)合物作為一個(gè)傳感器識(shí)別DSBs[28], 隨后通過同源重組修復(fù)DSBs。研究發(fā)現(xiàn), MRE11 含有廣泛的轉(zhuǎn)錄后修飾, 包括磷酸化、乙?；⒓谆? 這些修飾對(duì)蛋白功能起至關(guān)重要的作用[29]。有研究表明, 在HeLa細(xì)胞中MRE11的C末端的Glycine-Arginine-Rich motif (GAR)被PRMT1甲基化[30, 31]。在正常細(xì)胞中, PRMT1通過調(diào)節(jié)MRE11甲基化, 首先調(diào)控MRE11對(duì)DSBs的定位和結(jié)合能力, 隨后還影響MRE11對(duì)損傷DNA切除的核酸酶活性。而在增殖細(xì)胞中, PRMT1對(duì)MRE11甲基化又是G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)激活所必需的。

電離輻射造成嚴(yán)重的DSBs, 感應(yīng)器MRN迅速形成并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核DNA損傷區(qū)域, 進(jìn)而引起一系列DNA損傷修復(fù)應(yīng)答。MRE11的C末端GAR結(jié)構(gòu)域的甲基化在該過程中起到?jīng)Q定性的作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 使用甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑會(huì)使MRE11定位到DSBs的量減少; 隨后把GAR結(jié)構(gòu)域中的精氨酸突變成甘氨酸, MRE11定位到DSBs的量同樣減少; 缺失GAR結(jié)構(gòu)域直接導(dǎo)致MRE11不能定位到DSBs區(qū)域[29]。體外實(shí)驗(yàn)證明, GAR結(jié)構(gòu)域甲基化調(diào)控MRE11與DNA結(jié)合, 缺失GAR結(jié)構(gòu)域MRE11完全不能結(jié)合DNA, 非甲基化的GAR結(jié)構(gòu)域與甲基化的GAR結(jié)構(gòu)域相比較對(duì)DNA結(jié)合能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)減弱[29]。表示MRE11的GAR結(jié)構(gòu)域甲基化首先通過影響MRE11的定位和與DNA的結(jié)合能力來影響其發(fā)揮DNA損傷修復(fù)功能。MRE11具有核酸酶的功能, 切除損傷處的DNA片段, 進(jìn)而形成RAP-ssDNA, 招募ATR-ATRIP, 激活CHK1, 修復(fù)DNA損傷[29, 32]。突變GAR結(jié)構(gòu)域中的精氨酸, 其核酸酶功能嚴(yán)重受損。已有報(bào)道顯示, MRE11能調(diào)控ATM通路參與DNA損傷修復(fù)。然而這個(gè)過程并不受MRE11的GAR結(jié)構(gòu)域的甲基化調(diào)控, 將GAR結(jié)構(gòu)域中的精氨酸突變成賴氨酸使之不能被甲基化, 檢測ATM及其下游底物CHK2的表達(dá)量和磷酸化水平均沒有明顯變化[32]。

當(dāng)細(xì)胞遭受DNA損傷刺激, 會(huì)激活細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn), 阻止細(xì)胞進(jìn)程, 給予細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的時(shí)間[33]。實(shí)驗(yàn)取正常的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouse embryonic fibroblasts, MEFs)和MRE11的GAR結(jié)構(gòu)域中精氨酸突變成賴氨酸的突變型MEFs, 同時(shí)使用10Gy強(qiáng)度的γ-irradiation(IR)處理, 90min后使用組蛋白H3pS10抗體測量大量進(jìn)入有絲分裂的細(xì)胞。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn), 只有大約10%正常的MEFs經(jīng)過G2/M檢驗(yàn)點(diǎn), 而突變的MEFs中大約有30%的細(xì)胞經(jīng)過G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)。結(jié)果表明, MRE11的GAR結(jié)構(gòu)域的非甲基化會(huì)導(dǎo)致G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)的缺失[32]。有趣的是, 已經(jīng)有報(bào)道MRE11 敲除的果蠅中, 經(jīng)過低劑量的電離輻射處理會(huì)誘導(dǎo)G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)的缺失。但是, 近期有科學(xué)家解剖低劑量的電離輻射處理MRE11 敲除的果蠅中發(fā)現(xiàn), 其wing disc和eye disc細(xì)胞中G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)并未受到影響。

2.2 PRMT1調(diào)控53BP1介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

53BP1是一個(gè)大蛋白, N端含有28SQ/TQ位點(diǎn), 中間串聯(lián)兩個(gè)Tudor結(jié)構(gòu)域和一個(gè)泛素依賴型招募結(jié)構(gòu)域, C端是BRCA1羧基端重復(fù)。如其名, 53BP1首次發(fā)現(xiàn)是作為腫瘤抑制蛋白P53的結(jié)合蛋白[34]。經(jīng)過數(shù)十年研究, 發(fā)現(xiàn)其在DSBs修復(fù)過程中起十分重要的作用。在應(yīng)答DNA損傷時(shí), 53BP1被ATM磷酸化, 對(duì)依賴ATM通路的NHEJ進(jìn)行DNA損傷位點(diǎn)的預(yù)處理[35]。PRMT1通過調(diào)控53BP1對(duì)DSBs識(shí)別和結(jié)合, 從而影響53BP1修復(fù)DSBs。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 53BP1能被PRMT1甲基化, 突變著絲粒結(jié)合結(jié)構(gòu)域中GAR基序的精氨酸, 突變蛋白檢測甲基化明顯減弱[36]。已有報(bào)道該區(qū)域與dsDNA或者ssDNA的結(jié)合有關(guān)[34]。檢測突變蛋白的DNA結(jié)合能力發(fā)現(xiàn)其對(duì)dsDNA和ssDNA的吸引力都很弱, 因此甲基化GAR基序還調(diào)控53BP1的DNA結(jié)合能力[36]。使用甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑過夜處理細(xì)胞, 隨后進(jìn)行DNA損傷誘導(dǎo)一小時(shí), 結(jié)果顯示53BP1和γ-H2AX在DNA損傷處聚集減少。表明53BP1甲基化影響其定位至DNA損傷處。但是, 有研究表明組蛋白H3的79位賴氨酸甲基化對(duì)募集53BP1至DNA損傷處是必須的, 而該區(qū)域與Tudor結(jié)構(gòu)域直接相互作用[37]。實(shí)驗(yàn)通過分別缺失GAR結(jié)構(gòu)域和Tudor結(jié)構(gòu)域, 發(fā)現(xiàn)Tudor結(jié)構(gòu)域和GAR結(jié)構(gòu)域在DNA損傷定位過程中都是必須的, 缺失任何一個(gè)結(jié)構(gòu)域都不能使其成功定位到DNA損傷區(qū)域[36]。

3 PRMT1對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡, 是由生理刺激引起的細(xì)胞死亡, 對(duì)于控制組織、器官內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。其通過不引起炎癥反應(yīng), 消除有缺陷的細(xì)胞, 維持機(jī)體的穩(wěn)定。細(xì)胞凋亡受機(jī)體一系列嚴(yán)密調(diào)控, 從而維持機(jī)體各個(gè)組織器官之間的穩(wěn)定。當(dāng)細(xì)胞凋亡調(diào)控異常, 會(huì)引發(fā)多種疾病, 例如癌癥, 神經(jīng)衰弱等。PRMT1在氧化應(yīng)激條件下對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)控(圖3)。

圖3 PRMT1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

凋亡信號(hào)調(diào)控激酶1(ASK1), 是MAP3K家族中的一員, 能選擇性激活JNK和p38 MAP激酶信號(hào)通路, 調(diào)控各種類型的細(xì)胞應(yīng)激[38]。在未激活的狀態(tài)下, ASK1通過其末端的氨基區(qū)域與硫氧還蛋白結(jié)合, 隨后又通過羧基端結(jié)構(gòu)域形成同源二聚體。當(dāng)遇到各種細(xì)胞壓力刺激, 硫氧還蛋白從ASK1上脫離, 募集TRAF2或者TRAF6到ASK1, 形成ASK1持續(xù)激活的復(fù)合體, 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PRMT1能介導(dǎo)ASK1的78和80位精氨酸甲基化。甲基化的ASK1在壓力刺激下不能釋放硫氧還蛋白, 因此無法結(jié)合TRAF2或者TRAF6, 導(dǎo)致ASK1不能被激活, 從而致使細(xì)胞凋亡異常[39]。Tripartite motif 48 (TRIM48)是一種E3泛素連接酶, 能調(diào)控ASK1激活。TRIM48在氧化應(yīng)激產(chǎn)生的時(shí)候, 使PRMT1被泛素化并被降解。促使ASK1甲基化減弱, ASK1和硫氧還蛋白的相互作用減弱, 激活細(xì)胞凋亡, 抑制腫瘤發(fā)育[40]。

甘油醛-3-磷酸脫氫酶(Glyceraldehyde-3-phosp-hate dehydrogenase, GAPDH)除了參與糖酵解作用, 還參與多種細(xì)胞功能, 例如基因表達(dá)調(diào)控、維持端粒結(jié)構(gòu)、DNA損傷修復(fù)、膜泡運(yùn)輸、細(xì)胞凋亡等[41]。巨噬細(xì)胞在LPS/IFNγ刺激下, 會(huì)持續(xù)表達(dá)促炎癥因子并通過一氧化氮合酶合成NO, 而促炎癥因子的持續(xù)分泌和過量的NO可能導(dǎo)致組織損傷和敗血癥休克?；罨木奘杉?xì)胞可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來消除這種影響[42]。LPS/IFNγ刺激下, 一氧化氮合酶合成NO, NO能使GAPDH S-亞硝酸化, S-亞硝酸化的GAPDH與SIAH1形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核, 促使部分核蛋白S-亞硝酸化, 進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。但是在NO產(chǎn)生的過程中, 會(huì)促進(jìn)PRMT1的表達(dá), PRMT1介導(dǎo)GAPDH甲基化, 從而抑制GAPDH的S-亞硝酸化, 導(dǎo)致GAPDH不能與SIAH1結(jié)合, 抑制巨噬細(xì)胞凋亡[43]。

糖尿病性腎病是慢性腎病的主要病因之一, 有30%~40%糖尿病患者患有腎病, 是糖尿病最常見的并發(fā)癥[44]。脂毒性誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞凋亡與糖尿病性腎病惡化有關(guān)。在糖尿病患者的腎小球上皮細(xì)胞中, PRMT1的表達(dá)量增加。使用棕櫚酸酯處理腎小球系膜細(xì)胞, 模擬細(xì)胞脂毒性刺激, 通過PERK和ATF6介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激, 誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡[45]。棕櫚酸酯處理后, 腎小球系膜細(xì)胞中PRMT1表達(dá)量上升。敲除PRMT1導(dǎo)致棕櫚酸酯介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡減弱。小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), PRMT1雜合型的小鼠在高脂飲食誘導(dǎo)下, 腎小球細(xì)胞凋亡情況明顯減弱[45]。這也為我們提供了一種策略, 可以通過調(diào)控PRMT1的表達(dá)來抑制糖尿病患者腎病惡化。

4 展望

在過去二十幾年中, 精氨酸甲基化的重要性越來越被關(guān)注。借助不同的高通量篩選尤其是基于質(zhì)譜的蛋白組學(xué)技術(shù), 成功鑒定出成千上萬的精氨酸甲基化蛋白, 包括組蛋白和非組蛋白。蛋白質(zhì)精氨酸甲基化異常調(diào)控會(huì)造成許多疾病, 包括心腦血管疾病、肝炎、癌癥的發(fā)生等。因此, 我們可以通過以下兩個(gè)方面來進(jìn)行進(jìn)一步研究。首先, 隨著PRMT1晶體結(jié)構(gòu)解析的深入及計(jì)算機(jī)模擬藥物分子與蛋白質(zhì)對(duì)接方法的成熟, 直接作用于PRMT1的抑制劑和激動(dòng)劑的篩選, 將成為治療多種疾病良好的藥物選擇。其次, 我們?nèi)孕杼剿鱌RMT1調(diào)控疾病發(fā)生的機(jī)制及其因不同剪切產(chǎn)生亞型而改變的結(jié)構(gòu)功能。PRMT1的mRNA能通過自身不同剪切形成PRMT1Δarm, 能與自身產(chǎn)生競爭性抑制, 調(diào)控底物甲基化。去甲基化酶家族, 如Jumonji C domain-containing protein 6 (JMJD6), 是機(jī)體平衡自身蛋白質(zhì)甲基化的重要途徑之一, 通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)甲基化水平從而引導(dǎo)蛋白正確的功能發(fā)揮。研究PRMT1間接調(diào)控, 這將有助于更好地展現(xiàn)精氨酸甲基化在細(xì)胞和疾病中的多重作用, 并有助于合成新的、更有效的藥物用于癌癥和疾病的治療。

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Arginine methyltransferase 1 regulates DNA damage repair and apoptosis

ZHANG Yi-chao1, WU Wei-wei1, LI Ao1, LIU Bao-hua1, 2, PANG Qiu-xiang1

(1. School of Life Sciences, Shandong University of Technology, Zibo 255049, China; 2. School of Basic Medicine, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China)

Protein arginine methyltransferases 1 (PRMT1), a pivotal member of the protein arginine methyltransferase familybelongs to type Ⅰ PRMTs and catalyzes over 85% of all protein arginine methylations. By modulating the methylation levels of substrates, PRMT1 regulates protein functions and many cellular and physiological processes including cell signal transduction, DNA damage repair, transcriptional regulation, RNA metabolism, and protein interactions. This review mainly summarizes the structure and substrates of PRMT1, emphasizing the function of PRMT1 in regulating DNA damage repair and apoptosis.

PRMT1 (protein arginine methyltransferases 1); methylation; DNA damage repair; apoptosis

Dec., 23, 2019

Q291

A

1000-3096(2020)03-0146-07

10.11759/hykx20191223004

2019-12-23;

2019-12-30

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31172074; 31572263, 31701015);山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZR2017MC066); 山東省高等學(xué)?？萍加?jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(J17KZ003)

[the National Natural Science Foundation of China, No. 31172074, 31572263, 31701015; the Natural Science Foundation of Shandong Province, China, No.ZR2017MC066; the Key Science and Technology Project in Institutions of Higher Education of Shandong Province, China, No.J17KZ003]

張一超(1993-), 男, 浙江紹興人, 碩士研究生, 主要從事渦蟲免疫與再生研究, 電話: 18042248123, E-mail: zhangyichao0614@ 163.com; 龐秋香,

, 電話: 15053395049, E-mail: pangqiuxiang@ 163.com

(本文編輯: 譚雪靜)