鐘合，史群峰，徐

（揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司，上海 201318）

隨著科技的發(fā)展，制藥企業(yè)自動化水平逐步提高，在生產(chǎn)過程中運用到越來越多的計算機化系統(tǒng)，但是計算機化系統(tǒng)專業(yè)性強，如何將專業(yè)、法規(guī)以及企業(yè)運營相融合，是制藥企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)和考驗。制藥企業(yè)難以正確地識別其潛在的風(fēng)險，造成了風(fēng)險識別和管控的困難，同時計算機化系統(tǒng)驗證在近三年也是制藥企業(yè)關(guān)注的重點。

目前制藥企業(yè)信息化與自動化設(shè)備儀器日益增多，設(shè)備儀器的可應(yīng)用功能越發(fā)完善，對計算機化系統(tǒng)合規(guī)[1]的要求也逐步提高。通過適當(dāng)?shù)姆椒▽Σ煌O(shè)備儀器進行合理的分類，確定合理的驗證內(nèi)容與管理要求，是計算機化系統(tǒng)[2]的重點工作之一。本文將在數(shù)據(jù)可靠性和計算機化系統(tǒng)驗證要求的基礎(chǔ)上，從制藥企業(yè)的角度提出理論結(jié)合實踐的計算機化系統(tǒng)的分類和管理。

1 計算機化系統(tǒng)分類

作為計算機化系統(tǒng)驗證模塊化的一個前提條件，需要對計算機化系統(tǒng)進行分類，用于確定不同分類下的基本驗證要求。

1.1 分類依據(jù)

通過對不同設(shè)備儀器的功能與性能研究，將從是否產(chǎn)生電子數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)存儲條件、方法/程序的可配置性、數(shù)據(jù)是否可以處理、數(shù)據(jù)記錄的方式來進行對計算機化系統(tǒng)的設(shè)備儀器進行分類。

1.1.1 電子數(shù)據(jù)

也稱數(shù)據(jù)電文，是指以電子、光學(xué)、磁或者類似手段生成、發(fā)送、接收或者儲存的信 息。

1.1.1.1 限制性存儲

設(shè)備/儀器的結(jié)果數(shù)據(jù)（或其他數(shù)據(jù)）存儲不可以長期執(zhí)行或不進行存儲（RAM 或ROM 存儲器），有較小的存儲空間或明文存儲，達到上限后將不繼續(xù)進行存儲或進行覆蓋性的存儲。以及存儲內(nèi)容的關(guān)鍵元數(shù)據(jù)缺失。

1.1.1.2 較小存儲空間

按監(jiān)測頻率來區(qū)分，若一個監(jiān)測周期以分/秒計算，則至少支持60 d 的存儲；若一個監(jiān)測周期為試驗次數(shù)算，則至少支持1 000 次的監(jiān)測數(shù)據(jù)存儲。

1.1.13 明文存儲

存儲格式為可直接編輯的格式，例如txt、doc、html、xml 等格式。

1.1.1.4 關(guān)鍵元數(shù)據(jù)缺失[3]

① 非人為執(zhí)行產(chǎn)生的數(shù)據(jù)至少需要包涵值的記錄時間、值、值的來源（如果存在多個來源）；② 人為執(zhí)行產(chǎn)生的數(shù)據(jù)至少需要包涵操作人、值、操作時間、值的來源。

1.1.2 非限制性存儲

設(shè)備/儀器的結(jié)果數(shù)據(jù)存儲可以長期執(zhí)行，有較大的存儲空間及非明文存儲，可以進行持續(xù)性存儲，不會覆蓋性記錄存儲。

1.1.3 方法/程序

指可以對設(shè)備/儀器運行操作的方法/程序進行配置并保存，且保存數(shù)量在一個以上。

1.1.4 數(shù)據(jù)處理[4]

對設(shè)備/儀器的結(jié)果數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)換、計算，或可以產(chǎn)生新的數(shù)據(jù)項。

1.2 分類類別

根據(jù)企業(yè)的儀器設(shè)備情況總共分為7 個類別，分別為A、B、C、D、E、F、G 類。

1.3 分類方法

結(jié)合分類的原則，對各分類進一步進行描述和舉例，如表2所示。

1.4 分類解釋

1.4.1 電子數(shù)據(jù)

作為GXP 范圍里的計算機化系統(tǒng)驗證，是否產(chǎn)生電子數(shù)據(jù)作為是否需要進行計算機化系統(tǒng)驗證的一個重要依據(jù)。例如普通的鼓風(fēng)干燥箱，只有數(shù)顯表且不存儲數(shù)據(jù)、不能打印數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的記錄需要人工目視讀數(shù)，然后轉(zhuǎn)移記錄在紙質(zhì)上。該類設(shè)備儀器的功能單一、使用ROM 或RAM 存儲器，且無法打印數(shù)據(jù)。所以此類設(shè)備儀器判斷為無電子數(shù)據(jù)，納入為A 類，不執(zhí)行相應(yīng)的電子數(shù)據(jù)管理以及計算機化系統(tǒng)驗證。

1.4.2 存儲方式

制藥企業(yè)中不同設(shè)備儀器的存儲方式有明顯差異，也帶來相應(yīng)的管理差異。例如生產(chǎn)車間內(nèi)的電子秤也有多種存儲方式，早期電子秤一般為僅有數(shù)顯表的秤，使用人工讀數(shù)記錄稱量數(shù)據(jù)。2010年后較多廠商開始提供帶有打印功能的電子秤，這類電子秤本身無法大量存儲電子數(shù)據(jù)，但每次稱量后均可以輸出打印件作為原始數(shù)據(jù)[5]，電子秤自身使用ROM 或RAM 進行臨時存儲稱量數(shù)據(jù)用于輸出打印，該類電子秤的存儲方式為限制性存儲。同時期也有配置更高的電子秤出現(xiàn)，除了可以打印數(shù)據(jù)外，還可以存儲超過1 000 次的稱量數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)內(nèi)容包括品名、批號、稱量時間、稱量重量等內(nèi)容，該類電子秤的存儲方式為非限制性存儲。不同的存儲方式帶來的差異為：限制性存儲無法使用電子數(shù)據(jù)作為該設(shè)備儀器的原始數(shù)據(jù)，非限制性存儲的設(shè)備儀器可以使用電子數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)（具體需要更具設(shè)備儀器的實際配置確定是否支持數(shù)據(jù)的備份與歸檔）。

表1 計算機化系統(tǒng)分類判斷Tab.1 Computerized system classification judgment

圖1 計算機化系統(tǒng)分類示意圖Fig.1 Computerized system classification diagram

表2 計算機化系統(tǒng)各分類的描述和舉例Tab.2 Description and examples of various computerized system

1.4.3 方法/程序

制藥企業(yè)為了使工業(yè)設(shè)備儀器的使用更便捷、規(guī)范，在采購時會要求設(shè)備儀器可以將多項運行參數(shù)的組合進行保存調(diào)用。例如無菌制劑生產(chǎn)過程中的滅菌柜，可以按照不同產(chǎn)品的滅菌要求進行保存滅菌程序，在使用時進行調(diào)用。這樣可以避免操作人員每次滅菌時單獨輸入各項參數(shù)，產(chǎn)生額外的輸入錯誤操作。通過是否可以調(diào)用方法/程序的區(qū)分，進一步對設(shè)備儀器進行差異化管理。

1.4.4 數(shù)據(jù)處理

孫維剛的教學(xué)方法被稱為“結(jié)構(gòu)教學(xué)法”，講究新知識和舊知識的比較和聯(lián)系。借鑒他的方法，我就變換教學(xué)也談一談我的想法和做法。

制藥企業(yè)中常見的設(shè)備儀器的數(shù)據(jù)處理為光譜類檢驗儀器的再積分，峰面積等參數(shù)，是基于檢測元件采集的數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)換或計算產(chǎn)生出的新的數(shù)據(jù)項。又例如在水系統(tǒng)中的電導(dǎo)率，部分廠商提供的設(shè)備儀器，需要單獨設(shè)定電極常數(shù)K，用于計算出電導(dǎo)率。這種情況也是數(shù)據(jù)處理的一種。

1.4.5 記錄方式

根據(jù)不同的存儲方式，記錄方式也有區(qū)別。限制性存儲的設(shè)備儀器（B—D 類）基本使用打印/紙質(zhì)件進行記錄數(shù)據(jù)。非限制性存儲的設(shè)備儀器（E— G類）一般采用數(shù)據(jù)庫或平面文件格式進行數(shù)據(jù)的記錄。

2 B—G 分類的日常管理要求

2.1 B—G 類的計算機化系統(tǒng)日常管理

從原始數(shù)據(jù)、方法/程序、數(shù)據(jù)處理、權(quán)限、存儲、打印、備份/恢復(fù)、日志/審計追蹤、賬戶和電子簽名幾個方面結(jié)合法規(guī)的要求進行日常管理要求的梳理，如表3所示。

表3 B—G 類的計算機化系統(tǒng)日常管理要求表Tab.3 Daily management requirements of class B—G computerized system

2.2 管理要求

2.2.1 原始數(shù)據(jù)

應(yīng)在SOP 中定義設(shè)備儀器的原始數(shù)據(jù)以紙質(zhì)或電子數(shù)據(jù)為準，可以通過數(shù)據(jù)存儲的方式來確定。例如：限制性存儲的設(shè)備儀器由于無法長期存儲數(shù)據(jù)或者存儲的數(shù)據(jù)元數(shù)據(jù)有缺失，導(dǎo)致無法輸出支持合規(guī)管理的電子數(shù)據(jù)，所以采用紙質(zhì)（打印件）為原始數(shù)據(jù)。非限制性存儲的因為可以完整地存儲相關(guān)數(shù)據(jù)，且存儲容量和存儲器（單元）支持大量的存儲，所以可以采用電子數(shù)據(jù)為原始數(shù)據(jù)。

2.2.2 方法/程序 應(yīng)在SOP 中描述配置的操作過程、誰能執(zhí)行配置操作以及該設(shè)備儀器的方法/程序清單。若增加或刪除方法/程序，應(yīng)更新這份清單。在具備相應(yīng)功能情況下，還應(yīng)對方法/程序配置的增加、刪除、修改及使用的記錄的查詢方式進行描述。例如：注射用水制備系統(tǒng)的周期性循環(huán)管路的滅菌程序，應(yīng)在SOP 中描述其滅菌程序的配置步驟、配置參數(shù)等內(nèi)容，且在系統(tǒng)有審計追蹤功能情況下，還應(yīng)定期檢查該方法是否有修改、刪除等情況。

2.2.3 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)在SOP 中對數(shù)據(jù)處理的設(shè)置方法、設(shè)置要求、使用步驟進行描述，具備相應(yīng)功能情況下，還應(yīng)對數(shù)據(jù)處理設(shè)置的增加、刪除、修改及使用記錄的查詢方式進行描述[6]。還應(yīng)規(guī)定可以進行數(shù)據(jù)處理操作的情況及相應(yīng)的審核人。例如：光譜設(shè)備的峰面積，在通過儀器的檢測元件獲取數(shù)據(jù)后，再通過設(shè)置的積分參數(shù)進行計算出峰面積。這類情況下，我們需要在SOP 中對積分參數(shù)的設(shè)置步驟、設(shè)置權(quán)限、具體參數(shù)進行規(guī)定，若需要額外的積分參數(shù)對峰面積進行調(diào)整，還需要規(guī)定何種情況能執(zhí)行額外的數(shù)據(jù)處理。且在系統(tǒng)有審計追蹤功能情況下，還應(yīng)定期檢查積分參數(shù)是否有修改、刪除等情況。

2.2.4 權(quán)限

設(shè)備儀器SOP 需列舉具體的權(quán)限清單（需包涵所有權(quán)限）及用戶組/角色；在管理SOP 中應(yīng)有描述授權(quán)機制或分配原則（如權(quán)限為可配置，需明確哪些功能僅限于授權(quán)給與數(shù)據(jù)無相關(guān)利益的用戶）。分配權(quán)限原則中應(yīng)考慮數(shù)據(jù)所有者、數(shù)據(jù)管理員、系統(tǒng)所有者等角色的區(qū)分，如“操作員”、“主管”、“QA”、“維修保養(yǎng)人員”、“工程師”等[7]。

2.2.5 存儲

首先應(yīng)梳理儀器設(shè)備存儲內(nèi)容、存儲路徑、存儲格式、存儲容量等信息，并且在SOP 中需要有描述及規(guī)定。存儲內(nèi)容一般為：方法/程序、結(jié)果數(shù)據(jù)、序列、權(quán)限配置文件、應(yīng)用程序/系統(tǒng)配置文件、用戶數(shù)據(jù)文件、操作/使用日志、審計追蹤/安全文件、報警數(shù)據(jù)等。如果為數(shù)據(jù)庫進行存儲數(shù)據(jù)，存儲路徑可以直接描述為數(shù)據(jù)庫（需描述數(shù)據(jù)庫類型）。若以平面文件格式進行存儲數(shù)據(jù)，則需要描述具體的存儲路徑（如C：XXXXXX）。對于存儲格式也需要明確描述存儲內(nèi)容對應(yīng)的數(shù)據(jù)格式，例如紫外可見分光光度計中結(jié)果數(shù)據(jù)有兩種（掃描/吸光度），分別有對應(yīng)的存儲格式（.sre/.fre），這種情況也需要進行完整描述。另外還需對存儲內(nèi)容的命名規(guī)則進行定義（系統(tǒng)自定義規(guī)則或自定義命名規(guī)則）。

2.2.6 打印

需要對打印樣式進行定義與描述，且需要對打印件樣例進行展示。SOP 中還需注明打印件的保存時間，因為由于打印材料的差異，會導(dǎo)致打印件中的內(nèi)容褪色消失。另外需描述與定義打印機做為原始數(shù)據(jù)的方法（如簽署姓名時間）。

2.2.7 備份

需要依據(jù)存儲方式以及存儲內(nèi)容來確定設(shè)備儀器是否支持進行備份?？梢赃M行備份操作的，需要對備份內(nèi)容（結(jié)果數(shù)據(jù)、方法/程序數(shù)據(jù)、審計追蹤記錄/日志或其他內(nèi)容）進行說明。還需對備份路徑（即存儲路徑）、備份周期、備份方式（手動、自動）、使用的備份介質(zhì)進行描述。如純化水制備系統(tǒng)需要對電導(dǎo)率運行監(jiān)控數(shù)據(jù)進行備份，文件中需要寫明電導(dǎo)率數(shù)據(jù)文件存儲的路徑，以及備份的周期、備份執(zhí)行人員、備份介質(zhì)名稱與編號、備份目的地等。一般還應(yīng)建立公司或部門需要進行備份的設(shè)備儀器清單。

2.2.8 日志/審計追蹤

若具備該功能模塊，首先需要定義的是該設(shè)備儀器的哪些關(guān)鍵操作需要進行審計追蹤，例如對數(shù)據(jù)的刪除、修改，流程的起停、意外終止、強制終止，安全策略的配置、帳戶權(quán)限的授權(quán)與禁止等。此外還需要描述與明確進行審核的周期、以及審核人。

2.2.9 帳戶

在SOP 中應(yīng)有列舉設(shè)備儀器的帳戶清單，至少包括帳戶名、帳戶擁有者、用戶組/角色等信息?？梢园床块T進行管理。

2.2.10 電子簽名

在企業(yè)現(xiàn)有業(yè)務(wù)中，儀器設(shè)備的電子簽名功能使用較少，一般為純在線流程或者整個數(shù)據(jù)均在線上完成閉環(huán)的業(yè)務(wù)才需要執(zhí)行電子簽名操作。所以藥企需要基于GMP 條款要求定義需要執(zhí)行電子簽名的業(yè)務(wù)流程或數(shù)據(jù)審核。

3 結(jié)束語

在大數(shù)據(jù)時代，隨著計算機化系統(tǒng)驗證的推行，越來越嚴的法規(guī)要求，以及全國集采對產(chǎn)能的要求，制藥企業(yè)需要更加不斷推行自動化和信息化。結(jié)合企業(yè)自身運營情況，提高企業(yè)的生產(chǎn)效率，降低質(zhì)量風(fēng)險和運營成本，保證整個藥品生產(chǎn)過程的合規(guī)，同時也要確保上市后的持續(xù)跟蹤，充分確保產(chǎn)品的質(zhì)量。制藥企業(yè)可以通過以上分類方法對現(xiàn)有設(shè)備儀器進行劃分分類，均能劃分到相應(yīng)的類別中，通過對相應(yīng)類別的管理要求的識別與定義，進一步完善了對計算機化系統(tǒng)的基礎(chǔ)管理，以更合規(guī)和準確地開展計算機化系統(tǒng)的驗證工作，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量可控。