周 萌, 魏 華

(揚(yáng)州市蘇北人民醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州 225009)

結(jié)締組織病(CTD)是一類機(jī)體結(jié)締組織受累的疾病,包括干燥綜合征(SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多肌炎或皮肌炎(DM)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)等。該類疾病臨床表現(xiàn)可累及皮膚、骨骼關(guān)節(jié)、肌肉、心血管、呼吸、泌尿、造血、中樞神經(jīng)等多臟器系統(tǒng)[1],其中CTD 繼發(fā)性間質(zhì)性肺病即 CTD-ILD是CTD病變累及呼吸系統(tǒng)的主要病變,可引起低氧血癥、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低及雙肺纖維化、蜂窩肺改變,最終可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓或呼吸衰竭等嚴(yán)重危及生命的不良后果,是導(dǎo)致CTD患者死亡的重要因素[2]。目前 CTD-ILD治療常用的方案有：激素、激素聯(lián)合免疫抑制劑、抗肺纖維化藥物以及血漿置換等[3]。藥物臨床研究報(bào)道，抗肺纖維化藥物吡非尼酮可以顯著延緩特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者的肺功能惡化,改善無疾病進(jìn)展生存期等指標(biāo)[4]。本研究探討吡非尼酮治療CTD-ILD此類非特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床療效及安全性。

1 研究方法

1.1 一般資料

收集某三甲醫(yī)院2018年8月至2019年3月風(fēng)濕免疫科就診的CTD-ILD患者,將服用吡非尼酮的患者為觀察組,未服用吡非尼酮者為對(duì)照組,每組各20例。兩組患者一般資料見表1，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 選入標(biāo)準(zhǔn)

CTD診斷參照符合國(guó)際通用的風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的各類風(fēng)濕病分類標(biāo)準(zhǔn),包括SS、SLE、DM、SSc、RA;AAV 參照1993年美國(guó)Chapel Hill會(huì)議制定的分類診斷標(biāo)準(zhǔn);未分化結(jié)締組織病(UCTD)參照 1998 年 Mosca 提出的分類標(biāo)準(zhǔn);混合性結(jié)締組織病(MCTD)參照1987年Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)。40例患者的CTD類型詳見圖1。

圖1 兩組患者CTD類型

ILD診斷則結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、肺功能檢測(cè)及病理學(xué)結(jié)果，具體為:(1)咳嗽咳痰、胸悶氣喘等臨床表現(xiàn),聽診可及Velcro啰音;(2)高分辨率 CT(HRCT)存在磨玻璃影、網(wǎng)格改變、蜂窩狀改變、實(shí)變病灶、結(jié)節(jié)、牽拉性支氣管擴(kuò)張改變、胸膜改變、樹芽影(≥1 項(xiàng));(3)肺功能提示存在限制性通氣功能障礙、彌散功能降低;(4)肺活檢病理學(xué)表現(xiàn)符合 2002 年ATS/ERS制定的7 種病理學(xué)表現(xiàn)。具備上述四項(xiàng)中任兩項(xiàng),即可診斷。

其它標(biāo)準(zhǔn)：未合并其他器官部位感染者；患者及其家屬均知情同意參與本研究并簽署知情同意書；未合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者；年齡>18周歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn):存在嚴(yán)重循環(huán)、消化道、泌尿系統(tǒng)疾病患者;既往存在慢性阻塞性肺病、哮喘、肺結(jié)核等其他呼吸道病變患者;存在嚴(yán)重溝通障礙或心理精神疾病患者;對(duì)治療藥物及吡非尼酮過敏或無法耐受者;患者及其家屬自愿退出本研究者;治療順從性較差者。

1.3 用藥方法

對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療,包括激素、免疫抑制劑、吸氧、抗感染等治療。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用了吡非尼酮(北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格為100mg)，服用劑量:初始口服劑量為200mg/次,每日三次,兩周內(nèi)逐步加量,觀察組最高用藥劑量500mg/次,每日三次,具體用藥詳見表2。

表2 兩組患者用藥情況

兩組患者均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

臨床癥狀改善指標(biāo):效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治循證指南》[5]。顯效:無咳嗽咳痰癥狀,活動(dòng)后無氣急氣喘,無呼吸困難,兩肺聽診未及啰音;有效:仍有陣發(fā)性咳嗽,安靜狀態(tài)下無胸悶氣喘癥狀,兩肺聽診啰音較前吸收;無效:咳嗽氣喘等臨床癥狀未見改善甚至加重。計(jì)算總有效率為顯效和有效所占比例之和。

影像學(xué)指標(biāo):根據(jù)2位放射科醫(yī)師背對(duì)背讀片,對(duì)比患者治療前后HRCT變化情況。

肺功能指標(biāo):比較治療前后肺功能指標(biāo)(FVC%)。

安全性指標(biāo): 用藥后副反應(yīng)、不良事件等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 研究結(jié)果

2.1 臨床癥狀緩解情況

觀察組患者臨床癥狀緩解總有效率明顯高于對(duì)照組,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

表3 兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況

2.2 影像學(xué)改變

觀察組患者治療后其高分辨CT(HRCT)檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)率達(dá)20%,其中明顯好轉(zhuǎn)1例,較對(duì)照組明顯增高,但兩組分別有65%及70%的患者治療后CT無明顯改變,兩組好轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表4。

表4 兩組患者治療前后HRCT改善情況

2.3 肺功能指標(biāo)比較

治療前,兩組患者的 FVC%水平相當(dāng),有比較價(jià)值(p>0.05);治療后,兩組的FVC%水平均較前升高,同時(shí)觀察組的FVC%增幅明顯高于對(duì)照組,比較兩組患者治療前后的改善率,其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.03),見表5。

表5 兩組患者治療前后肺功能改善情況

2.4 治療安全性及不良反應(yīng)

在試驗(yàn)期間,兩組患者均未出現(xiàn)急性加重,其中觀察組 20例患者中2例出現(xiàn)消化道癥狀,分別為腹脹及惡心反胃,兩例患者在堅(jiān)持服藥1月后上述癥狀緩解,1 例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,在藥量減量及加用降酶治療后好轉(zhuǎn),1例出現(xiàn)四肢及軀干散在紅色斑丘疹,有光敏性,予局部外用藥物及口服抗過敏治療藥物后有緩解,患者未減少藥物劑量。對(duì)照組患者中 1例出現(xiàn)消化道癥狀,1例出現(xiàn)肝酶升高,沒有患者出現(xiàn)光過敏及皮疹,所有患者不良反應(yīng)通過對(duì)癥處理均可耐受,無患者中途退出。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表6。

表6 兩組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

本研究的40例病例中,DM繼發(fā)ILD比例為最高(20%),其次為SS(17.5%)、SSc(15%)。雖CTD類型不同,但繼發(fā)ILD機(jī)制類似于IFP,不同之處在于局部細(xì)胞免疫及體液異常往往先發(fā)生,引起局部免疫炎癥反應(yīng),觸發(fā)如基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等細(xì)胞因子和趨化因子的分泌及活化,逐步導(dǎo)致組織纖維化的發(fā)生[6]。

吡非尼酮作為抗纖維化藥物能夠抑制膠原合成、減少細(xì)胞外基質(zhì)和阻止成纖維細(xì)胞增殖,從而發(fā)揮抗纖維化作用。同時(shí),吡非尼酮也具有抗炎作用,通過降低脂多糖等前炎癥因子的表達(dá)、減少中性粒細(xì)胞募集和炎癥細(xì)胞聚集等途徑阻斷炎癥對(duì)纖維化的啟動(dòng)作用[7]。

本研究結(jié)果顯示，采用吡非尼酮治療的CTD-ILD患者臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)治療者,其中顯效的比值明顯高于單純激素聯(lián)合免疫抑制劑治療組,表明吡非尼酮治療其臨床療效更為顯著,能有效緩解患者臨床癥狀;通過計(jì)算改善率評(píng)估治療前后肺功能改善情況,發(fā)現(xiàn)觀察組及對(duì)照組治療后FVC%數(shù)值較前升高,同時(shí)相較于對(duì)照組,觀察組治療后FVC%水平上升幅度明顯大于對(duì)照組,說明運(yùn)用吡非尼酮后患者肺功能改善效果較未聯(lián)合使用者更佳。但比較兩組治療前后HRCT,兩組分別有65%及70%病例治療前后大致相仿,兩組好轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,原因可能為激素、免疫抑制劑或吡非尼酮治療均不能顯著減少已有的肺纖維化,但能明顯減緩肺纖維化進(jìn)展速度。

吡非尼酮最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和皮疹,本研究收集的20例患者中僅有2例有輕微胃腸道反應(yīng),1例出現(xiàn)一過性皮疹,未出現(xiàn)光敏性皮疹,3例患者均未減少用量,1例患者出現(xiàn)肝酶升高,在減少藥量及保肝治療后好轉(zhuǎn),說明吡非尼酮可用于長(zhǎng)期治療CTD-ILD，具有較好的安全性。

4 結(jié)論

研究表明,吡非尼酮治療結(jié)締組織并發(fā)肺間質(zhì)病變的臨床療效顯著,可有效改善患者肺功能,改善患者呼吸道癥狀及低氧血癥,提高患者生活質(zhì)量,安全性高,值得臨床借鑒。但鑒于本研究為回顧性病例分析,樣本量不大,仍需要臨床進(jìn)一步積累資料,進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)吡非尼酮對(duì)于結(jié)締組織相關(guān)肺間質(zhì)病變治療的有效性及安全性。