楊美清，羅 斌，錢芳芳，楊 蘊(yùn)，田建輝，3*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082；3.上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所，上海200032）

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率為全球女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，病死率僅次于卵巢癌，為威脅女性健康的惡性腫瘤之一［1］。 宮頸癌的綜合治療包括手術(shù)、放射治療、化療、免疫治療等，雖然療效不斷提高，但在控制瘤體的同時(shí)也常常帶來(lái)放射性炎癥、盆底綜合征等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響整個(gè)治療的順利完成。 中醫(yī)藥基于辨證論治、扶正培本，可增強(qiáng)腫瘤患者的抗病能力，減輕綜合治療的毒副反應(yīng)，從而提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。因此，中西醫(yī)結(jié)合方法近年來(lái)已經(jīng)成為我國(guó)診療宮頸癌的特色之一。

田建輝主任為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、全國(guó)中醫(yī)藥第一屆中醫(yī)藥傳承博士后，師從國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘教授。 在劉嘉湘教授指導(dǎo)下，其構(gòu)建“道”“法”“術(shù)”“理”完備的“扶正治癌”理論體系，在診療惡性腫瘤中強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)融合促進(jìn)中醫(yī)藥發(fā)展的觀點(diǎn)，善于綜合運(yùn)用中醫(yī)藥結(jié)合放化療及生物療法，以提高患者生活質(zhì)量及預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。 本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)田建輝主任治療宮頸癌的處方進(jìn)行分析，從用藥規(guī)律探討其診療思路，為臨床治療用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》［2］第3 版；病理類型采用《乳腺和女性生殖器官腫瘤病理及遺傳學(xué)》［3］中所載的2006 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn)；臨床分期采用2009 年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①宮頸癌患者的就診信息與病歷記錄完整，病歷內(nèi)容必須包括：就診日期、西醫(yī)診斷、確診日期、病理類型、臨床或病理分期、治療經(jīng)過(guò)、舌苔、脈象、中藥處方及用藥劑量；②服用中藥時(shí)間不少于1 個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由其他器官腫瘤轉(zhuǎn)移至宮頸者；②臨床可疑宮頸癌，但缺乏病理學(xué)診斷或細(xì)胞學(xué)支持者；③患者病情平穩(wěn)，再次就診時(shí)處方無(wú)改動(dòng)者。

1.4 病例來(lái)源 本研究的中藥處方均來(lái)自于田建輝主任診治的宮頸癌患者的門診病歷記錄的中藥處方。 所有病歷記錄均來(lái)自于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院門診病歷管理系統(tǒng)，宮頸癌患者共157 例，病歷采集時(shí)間為2018 年4 月2 日—2018 年11 月30 日。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)建立與錄入 癥狀名稱參照《中醫(yī)診斷學(xué)》［5］4 版教材，中藥名稱參照《中華本草》［6］，將采集的處方進(jìn)行規(guī)范化描述，并構(gòu)建“田建輝治療宮頸癌醫(yī)案庫(kù)”。 將規(guī)范后醫(yī)案庫(kù)錄入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥新藥設(shè)計(jì)組開(kāi)發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（TCMISS） V2.5”，數(shù)據(jù)由專人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，以保持?jǐn)?shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2.2 數(shù)據(jù)挖掘與分析 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（TCMISS） V2.5”分析數(shù)據(jù)，得出結(jié)果經(jīng)田建輝主任核對(duì)，分析內(nèi)容為：①頻次統(tǒng)計(jì)分析：將宮頸癌處方中的藥物從藥物使用頻率高到低排序，得出常用藥物的頻次。②組方規(guī)律分析：基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，應(yīng)用頻繁模式算法，從大量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)項(xiàng)集之間的藥物配伍及藥物組合［7］；通過(guò)設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”（表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)）與“置信度”（表示當(dāng)A 藥物出現(xiàn)，B 藥物出現(xiàn)的概率，概率為1，即100%）可得出治療宮頸癌的核心處方。 ③熵聚類分析：該法是一種無(wú)監(jiān)督模式發(fā)現(xiàn)的算法，可挖出隱匿于處方中、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法不易發(fā)現(xiàn)的一些藥物組合［8］，本研究認(rèn)為該分析方法能發(fā)現(xiàn)治療并發(fā)癥的一些藥物組合。將平臺(tái)的“新方分析”模塊中的“相關(guān)度”設(shè)置為10、“懲罰度”設(shè)置為2，進(jìn)行處方聚類分析。

3 結(jié)果與分析

3.1 病例基本信息 本研究共納入157 例宮頸癌患者的門診病歷記錄，患者年齡22～79歲，以40 歲年齡段為最多見(jiàn)；病理以鱗癌常見(jiàn)，占73.2%，少數(shù)表現(xiàn)為腺癌、腺鱗癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床分期中，Ⅰ～Ⅱ期占82.2%； 患者最常見(jiàn)的治療方法是手術(shù)＋放療＋化療的綜合治療，占54.8%，其次為單純的手術(shù)治療；診療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥為淋巴回流障礙（34%）、骨髓抑制（23%）、放射性腸炎（24%）。

3.2 宮頸癌兩種證型用藥規(guī)律 本研究共納入581 張?zhí)幏?，涉及?10 味中藥。宮頸癌最常見(jiàn)的兩種證型為肝腎虧虛證和脾腎陽(yáng)虛證，其藥物使用頻次從高到低排序分別見(jiàn)于表1 及表2。 前者常用的藥物以六味地黃丸為基礎(chǔ)方，常配伍清熱解毒、化瘀燥濕的藥物；后者同樣含六味地黃丸之意，減寒性藥物如牡丹皮，加用補(bǔ)益脾腎、化痰滲濕的藥物。與肝腎虧虛證比較，脾腎陽(yáng)虛證多選擇利水散結(jié)、清熱抗癌的藥物如土茯苓、龍葵、蜀羊泉、山慈菇、夏枯草等。

表1 治療宮頸癌肝腎虧虛證使用頻次100 以上的藥物

表2 治療宮頸癌脾腎陽(yáng)虛證使用頻次20 以上的藥物

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析治療宮頸癌核心處方 通過(guò)多次的參數(shù)調(diào)整及預(yù)讀，認(rèn)為“支持度個(gè)數(shù)”為407（處方數(shù)目的70%）和“置信度”為0.9（90%）是最具代表性的治療宮頸癌核心處方。 核心處方包含8 味藥物，其藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖1。

3.4 熵聚類核心藥物組合 運(yùn)用平臺(tái)中的 “新方分析”模塊進(jìn)行聚類分析，提取的結(jié)果共有14 個(gè)藥物組合，見(jiàn)表3。 以此為基礎(chǔ)，進(jìn)行熵層次聚類，得出治療宮頸癌綜合治療后的并發(fā)癥有7 個(gè)新方，藥物網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖2。

4 討 論

圖1 治療宮頸癌核心處方藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

田建輝主任前期較系統(tǒng)地闡述了國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘教授“扶正治癌”的理論體系，并對(duì)劉教授中醫(yī)藥治療宮頸癌的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。 劉教授認(rèn)為宮頸癌的發(fā)生與肝腎二臟、沖任督帶關(guān)系至為密切，其發(fā)病也往往是各種致病因素導(dǎo)致沖任虛損的基礎(chǔ)上，引起督脈失司，帶脈失約，癌毒、濕毒、熱毒之邪乘虛而入，蓄積胞門，日久濕熱黏滯，痰瘀互結(jié)，氣滯血瘀導(dǎo)致局部腫塊的產(chǎn)生［9］。 本研究將田建輝主任治療宮頸癌的門診病歷記錄的中藥處方，采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討了田建輝主任在治療宮頸癌過(guò)程中的臨證經(jīng)驗(yàn)，研究結(jié)果提示其在臨床中用藥具備以下規(guī)律：

表3 熵聚類分析提取的藥物組合

圖2 治療宮頸癌新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

4.1 中辨證論治，注重經(jīng)絡(luò) 田建輝主任認(rèn)為宮頸癌的核心病機(jī)由肝腎虧虛、沖任督帶失調(diào)所致。 女性的生理特點(diǎn)包括“經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳”，都“以血為用，以肝為先天”。同時(shí)中醫(yī)理論認(rèn)為肝腎同源，精血互生，肝腎的生理功能與奇經(jīng)八脈相關(guān)密切。 本研究發(fā)現(xiàn)田建輝主任在治療宮頸癌過(guò)程中，中醫(yī)證型常見(jiàn)為肝腎虧虛與脾腎陽(yáng)虛，其用藥規(guī)律為補(bǔ)益肝腎，兼顧健脾利濕，并注重疏通經(jīng)絡(luò)，以發(fā)揮肝之疏泄條達(dá)、腎之調(diào)節(jié)水液代謝的功能。 葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中也提到“八脈隸乎肝腎”，表明肝腎與奇經(jīng)八脈之間存在著密切關(guān)系。 田建輝主任臨床上發(fā)現(xiàn)，多數(shù)宮頸癌患者的證候辨證符合奇經(jīng)八脈辨證，在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上，根據(jù)病變奇經(jīng)八脈的情況加入相應(yīng)的關(guān)聯(lián)藥物常取得良好的效果［10］。如沖脈為病的血虛、崩漏、逆氣等癥，常以黃精、枸杞子、巴戟天、肉蓯蓉等入沖脈而填補(bǔ)精氣；任脈為病者，常加鱉甲、龜板；血虛者加阿膠以填補(bǔ)陰血。 督脈為陽(yáng)脈之海，龐泮池教授認(rèn)為其“督領(lǐng)婦女經(jīng)脈”［11］，其脈為病，臨床多以腰背冷痛為主要表現(xiàn)，田師臨證常以血肉有情之品—鹿角膠通督脈，佐以附子、細(xì)辛、蒼耳子等；帶脈空虛多見(jiàn)“腰溶溶如坐水中”，臨證時(shí)常配升麻、白芷、炒白術(shù)、桑螵蛸等以固之。因此，在診療宮頸惡性腫瘤時(shí)，應(yīng)該在辨證論治的基礎(chǔ)上，適當(dāng)運(yùn)用調(diào)護(hù)經(jīng)絡(luò)的藥物，將有助于疾病康復(fù)。

4.2 病證結(jié)合，祛邪抗癌 田建輝主任在臨證時(shí)，堅(jiān)持中西并重，以中醫(yī)之辨證論治結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)宮頸癌發(fā)病的認(rèn)識(shí)，主張治療時(shí)要適時(shí)祛邪，有序扶正。 針對(duì)宮頸癌發(fā)病的重要病因“高危型HPV病毒”，臨證時(shí)采用辨證與辨病結(jié)合、中西結(jié)合，適時(shí)重用祛邪抗癌藥物， 提高診療的精準(zhǔn)性和療效。本研究經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提取的核心處方均具有祛邪抗癌的功效。 黃柏及蜀羊泉為清熱利濕的代表藥物，可配苦參、土茯苓、雞冠花、墓頭回等品以增強(qiáng)其作用；莪術(shù)能破血而不留瘀，常配大黃、蟲(chóng)、當(dāng)歸、赤白芍、大黃蟲(chóng)丸等藥。 田建輝主任在辨證用藥的基礎(chǔ)上非常重視現(xiàn)代藥理研究的成果，使用的祛邪藥物均有實(shí)驗(yàn)表明能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，癌毒較盛時(shí)可配伍紅豆杉、天龍、干蟾皮等藥物以攻毒。 用祛邪藥物時(shí)， 田建輝主任強(qiáng)調(diào)要在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，四診合參、注重望神［12］、分清藥物的功效與劑量、掌握準(zhǔn)確用藥的法與度［13］，以免過(guò)度攻邪，反傷正氣。

4.3 未病先防，既病防變 中醫(yī)理論中“治未病”的概念是指導(dǎo)臨床疾病預(yù)防的重要理論，田建輝主任在治療宮頸癌時(shí)亦主張“未病先防、既病防變”。本分析結(jié)果顯示：田師在診療宮頸癌時(shí)，主方以補(bǔ)益肝腎、祛邪抗癌為主，但是經(jīng)常配伍一些針對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療并發(fā)癥的藥物或者預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的藥物，如在主方中配伍生地榆與仙鶴草以收斂止血，常用于有出血傾向者或放化療后出現(xiàn)骨髓抑制或擬行化療者，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)地榆能升白細(xì)胞［14］，仙鶴草有升血小板的功能［15］；放療引起的放射性膀胱炎或術(shù)后尿潴留誘發(fā)的尿路感染，常在患者開(kāi)始放療之前配以石韋、金錢草等。 總之，田師非常重視“防”的概念，防止未病的發(fā)生，減輕已病的程度，豐富了中醫(yī)“治未病”的理念。

4.4 專方用藥，對(duì)癥治療 腫瘤是一種病情變化多端的疾病，本身可引起一系列的不適癥狀，系統(tǒng)綜合治療也常引起一定的毒副作用。 基于辨證論治，針對(duì)不同的并發(fā)癥，在扶正抗癌處方中加上專方對(duì)癥用藥可減輕患者的痛苦，從而提高患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)田建輝主任在治療并發(fā)癥時(shí)常用的7 個(gè)新處方，其中姜半夏、姜竹茹、枳殼、厚樸常用于減輕化療期出現(xiàn)的消化系統(tǒng)反應(yīng)，具有降逆止嘔、下氣除滿的作用；白芷、白蘞、雞冠花、蒲公英、海螵蛸具有清熱燥濕止帶功效，專治宮頸癌本身或放療引起帶下異常； 術(shù)后出現(xiàn)淋巴回流障礙者，常配禹州漏蘆、當(dāng)歸、半夏、制天南星、水蛭、桃仁等利水化痰、活血通絡(luò)之品；周圍神經(jīng)毒性導(dǎo)致的四肢麻木，常用桂枝、細(xì)辛、海風(fēng)藤、威靈仙、制草烏等溫通經(jīng)脈、祛風(fēng)濕之藥；術(shù)后出現(xiàn)尿潴留或放射性膀胱炎常配金錢草、小薊、滑石、瞿麥等藥物以清熱利尿通淋。

本研究采用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及熵聚類分析算法發(fā)掘田建輝主任治療宮頸癌的用藥規(guī)律，總結(jié)歸納田建輝主任的用藥特點(diǎn)：注重經(jīng)絡(luò)辨證用藥、辨證與辨病結(jié)合、防治并減輕綜合治療的毒副作用，最終達(dá)到提高患者生活質(zhì)量的目的。