周 福，陳天秀，曾萌薇，方寶婷，林雪娟*

（1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福建 福州350122；2. 福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)證研究基地，福建 福州350122；3. 福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州350122）

肺癌，又名原發(fā)性支氣管肺癌，是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。 我國肺癌患者的數(shù)量逐年上升，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首［1］。 目前，肺癌的治療以手術(shù)及放化療為主，生物制劑療法也不斷完善，但仍未取得較為滿意的效果［2］。 大量臨床研究表明，中醫(yī)藥在配合手術(shù)、放化療治療肺癌的過程中，具有減毒增效的作用，可改善患者的不良反應(yīng)，提高免疫力及改善患者生存質(zhì)量［3］。 姜苗等［4］認為有四大人群適合采用中醫(yī)藥治療，分別是高齡人群、無法接受放化療的患病人群、已完成放化療但局部仍有癌灶的人群、放化療無效甚至病程進展的人群，且認為在疾病進展時間是中醫(yī)藥治療的最佳時期。 因此，中醫(yī)藥參與到肺癌的治療是不可缺少的，多學(xué)科交叉綜合治療的模式被認為是治療腫瘤的最佳模式。 由于中醫(yī)藥治療肺癌的數(shù)據(jù)較多，各醫(yī)家治療肺癌時的選方用藥較為復(fù)雜，后學(xué)者難以借鑒，而數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的運用，可將復(fù)雜的、凌亂的數(shù)據(jù)經(jīng)過萃取整合成簡潔、具有聯(lián)系和內(nèi)在規(guī)律的結(jié)果，故本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析肺癌治療的用藥規(guī)律，從而為肺癌的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 以主題詞“肺癌”AND“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”檢索中國知識資源總庫（CNKI），時間設(shè)置為2000年—2019 年，檢索期刊論文。 檢索日期為2019 年3月8 號。

1.2 納入標準 明確診斷為肺癌的中醫(yī)藥臨床試驗研究、專家經(jīng)驗、案例報道（取首診處方）、理論探討中包含案例分析的文獻，且具有完整的處方及藥物組成。

1.3 排除標準 研究進展、綜述類文獻；藥物組成相同或方劑相同的文獻；采用中成藥、中藥針劑治療的文獻；采用中藥治療肺癌放化療引起的不良反應(yīng)或并發(fā)癥的文獻；治療肺癌患者伴發(fā)其他疾病如感冒等的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)整理及規(guī)范 摘取用藥相關(guān)信息，如方劑名稱、藥物組成等。 由于中藥名稱表述各異，參照《中藥大辭典》［5］對藥物名稱進行統(tǒng)一規(guī)范，如北沙參、南沙參統(tǒng)一命名為沙參；炙甘草、生甘草統(tǒng)一命名為甘草；生白術(shù)、炒白術(shù)統(tǒng)一命名為白術(shù)；生黃芪、炙黃芪統(tǒng)一命名為黃芪；生半夏、法半夏、姜半夏、制半夏等統(tǒng)一命名為半夏；制南星、膽南星、天南星統(tǒng)一命名為天南星；重樓、蚤休、七葉一枝花統(tǒng)一命名為重樓；栝樓皮、瓜蔞殼、全瓜蔞統(tǒng)一命名為瓜蔞；等等。 采用Microsoft Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫，雙人雙機獨立錄入，并將中藥變量轉(zhuǎn)換為二分類變量，有為1，無則為0，多次校驗后建立Excel 數(shù)據(jù)庫。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Microsoft Excel 2016 建立中藥數(shù)據(jù)庫并對中藥使用頻次及頻率進行統(tǒng)計，得出使用頻次較高的中藥。使用SPSS Clementine 12.0軟件對使用頻次較高的中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法采用Apriori 算法。 使用SPSS Statictics 21.0 軟件對使用頻次較高的中藥進行聚類分析。

2 結(jié) 果

共檢索出期刊文獻2 351 篇，導(dǎo)入Noteexpress軟件中，去除重復(fù)文獻111 篇，進行人工審核后，最終得出符合條件的381 篇文獻，共402 首方劑。

2.1 治療肺癌中藥使用情況 402 首方劑共出現(xiàn)322 味中藥，藥物總頻次5 241 次，其中黃芪使用頻次最多，達241 次。 使用頻次≥50 次的中藥有25 味，見表1。

表1 高頻次中藥分布情況（頻次≥50）

2.2 治療肺癌中藥分類情況 將此高頻出現(xiàn)的25味中藥進行歸類，可歸為14 類。 其中補氣藥使用最多，包含黃芪、甘草、黨參、太子參、白術(shù)5 味中藥，使用頻次達773 次；其次為補陰藥，包含沙參、麥冬、百合，使用頻次為362 次。 具體分類見表2。

表2 頻次≥50 的中藥歸類統(tǒng)計

2.3 治療肺癌中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對402 首中藥治療肺癌處方中選取以上25 味中藥采用Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。 將支持度≥10%、置信度≥80%、最大前項數(shù)為3 的關(guān)聯(lián)結(jié)果制作關(guān)聯(lián)列表，結(jié)果見表3。支持度與置信度是表示兩種事件出現(xiàn)的概率，其值越高，陽性意義越顯著。 置信度表示當(dāng)前項出現(xiàn)時，后項也會出現(xiàn)的概率；支持度表示前項與后項同時出現(xiàn)的概率；提升度是前項出現(xiàn)同時后項出現(xiàn)的概率與后項出現(xiàn)概率的比值，比值大于1 且數(shù)值越大表示正相關(guān)性越高，比值小于1 且數(shù)值越小表示負相關(guān)越高。

2.4 治療肺癌中藥聚類分析 對使用頻次≥50 次的前25 味治療肺癌的中藥采用Ward 算法（離差平方和法）進行系統(tǒng)聚類分析，當(dāng)截距為15 時，可獲得4 個有效聚類群，如表4 所示：沙參、麥冬，生地黃、百合、魚腥草、莪術(shù)、半枝蓮、桃仁、桔梗、五味子、仙鶴草、太子參、當(dāng)歸，杏仁、瓜蔞、薏苡仁、白花蛇舌草、貝母，陳皮、半夏、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪。

3 討 論

肺癌按其臨床表現(xiàn)，在中醫(yī)學(xué)中可歸屬“肺積”“息賁”“肺壅”“肺疽”“肺痿”“咯血”等范疇［6］。 《難經(jīng)·五十五難》記載：“肺之積名曰息賁。 在右脅下，腹大如杯，喘息奔溢，是為肺積”。現(xiàn)代研究表明：肺癌的產(chǎn)生主要與吸煙、空氣污染、輻射、遺傳與基因及飲食習(xí)慣等密切相關(guān)［1］。 中醫(yī)學(xué)認為肺癌的發(fā)生與正氣虛損和邪毒入侵關(guān)系密切，正氣內(nèi)虛、臟腑陰陽失調(diào)是該病的基礎(chǔ)，正氣不足、氣陰兩虛與痰、瘀、毒相互搏雜，形成正虛邪實的病機特點，相兼為?。?-10］。 《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。 目前，關(guān)于肺癌形成的病因病機理論有“絡(luò)病”說［11］、“扶正治癌”說［12］、“癌毒”說［13］及“正虛伏毒”說［14］等，治療法則以扶正培本、祛除邪毒、調(diào)理臟腑為主［15］。

從322 味中藥的使用頻次可以看出，使用頻次最高的中藥為黃芪，共使用241 次。 黃芪性溫味甘，歸肺、脾二經(jīng)，兼具補益肺脾之氣的功能，為補氣之要藥。 將高頻出現(xiàn)的25 味中藥進行歸類，亦是補氣藥使用最多，分別是黃芪、甘草、黨參、太子參、白術(shù)5 味中藥；其次為補陰藥，分別是沙參、麥冬、百合；隨后為利水消腫藥、清熱解毒藥、化痰藥，最后是活血化瘀藥。 甘草有補脾益氣、清熱解毒之功；黨參歸肺脾二經(jīng)，可補中益氣，健脾益肺；太子參歸肺脾二經(jīng)，益氣健脾，生津潤肺；白術(shù)歸脾胃經(jīng)，能健脾益氣，扶助胃氣，使胃氣得以保存。沙參、麥冬、百合三藥性味甘涼或甘寒，有養(yǎng)陰潤肺生津之功。 分析藥物使用的頻次及歸類可知，肺癌的治療遵循以益氣養(yǎng)陰為主的扶正原則，兼具解毒、利水、化痰、活血等祛邪之法。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果來看，黃芪、沙參和白術(shù)的關(guān)聯(lián)度最高，黃芪和白術(shù)為補氣之品，專補脾肺之氣，與沙參養(yǎng)陰生津之功相合，以達補氣養(yǎng)陰之效。 從聚類分析結(jié)果來看，陳皮、半夏、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪聚為一類，由四君子湯合二陳湯加減而來，亦可認為其為《世醫(yī)得效方·卷五》中的六君子湯化裁而來，以取健脾補氣、和中化痰之效。肺癌患者可出現(xiàn)以咳嗽咳痰、倦怠乏力、食少納呆等為表現(xiàn)的氣虛痰盛證［16］，“脾為生痰之源”，脾虛則運化失司，水飲停聚中焦，聚而為濕，濕蘊成痰，痰濁循經(jīng)上犯于肺，故見氣虛痰盛之肺癌。 六君子湯方以四君子湯加陳皮、半夏而成。 該方中四君子為補氣健脾之代表方，既可健脾補氣從源頭減少痰濁的產(chǎn)生以治本；又輔以陳皮、半夏燥濕化痰以治標，減少病理產(chǎn)物對臟腑功能的影響［17］，二者共奏健脾益氣化痰之功，以達標本兼治之效。杏仁、瓜蔞、薏苡仁、白花蛇舌草、貝母聚為一類。古語云“怪病多由痰作祟”，痰是肺癌關(guān)鍵致病因素之一。 杏仁、瓜蔞、貝母三藥均有化痰之效，可化積聚在肺部的有形之痰，又可消無形之痰，且瓜蔞、貝母兼具散結(jié)功用，以消散積聚之癌腫；薏苡仁健脾利濕，以絕生痰之源，又可起培土生金之效； 白花蛇舌草功能清熱解毒，其提取物能控制肺癌細胞的生長并促使其凋亡［18］。諸藥相合，共奏清熱解毒、化痰散結(jié)之功，以達祛“痰”除“毒”之效。 生地黃、百合、魚腥草、莪術(shù)、半枝蓮、桃仁、桔梗、五味子、仙鶴草、太子參、當(dāng)歸聚為一類。 生地黃、百合性味均甘寒，可清虛熱養(yǎng)陰；魚腥草、半枝蓮可清熱解毒，且半枝蓮具有確切的抗癌效果［19］；桃仁、當(dāng)歸善于活血化瘀，莪術(shù)破血消積之力較強，善于破血消癌，三藥相合既活血又破瘀；仙鶴草收斂止血，用于肺癌咯血，又可防止化瘀太過引發(fā)出血；桔梗善宣肺祛痰，五味子可收斂肺氣，益氣生津，二藥共奏一散一收之功，使肺正常發(fā)揮宣降功能；太子參專補肺脾，扶正祛邪。 諸藥共達養(yǎng)陰清熱、活血破瘀、宣肺化痰之功，適合于陰虛有熱、“瘀毒”互結(jié)之病機。沙參、麥冬共同組成一養(yǎng)陰潤肺之藥對，《藥鑒·卷二》 云：“麥冬為陽中微陰，陽為肺藥，微陰去肺中之伏火，二藥相配，既可清熱亦可養(yǎng)陰生津”。 現(xiàn)代藥理研究顯示：沙參、麥冬均可調(diào)節(jié)免疫，增強抗腫瘤的作用［20-21］。

表3 中藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表4 中藥系統(tǒng)聚類分析結(jié)果

綜上所述，雖然肺癌的治療非常棘手，但在多種治療措施共同干預(yù)下，也能達到理想效果。 辨證論治是中醫(yī)診治疾病的核心內(nèi)容，通過對大量樣本進行數(shù)據(jù)挖掘，找出治療肺癌的用藥規(guī)律，針對疾病病因病機，為肺癌的辨證論治提供依據(jù)。 本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，挖掘肺癌用藥規(guī)律，在某種程度上可為肺癌的臨床治療提供思路和啟發(fā)，讓更多肺癌患者在中醫(yī)藥的治療下獲益。