岑曉燕，鐘艷鈴，劉振燕

廣東醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院（佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院）婦產(chǎn)科，廣東 佛山 528300

子癇前期是妊娠期特有的疾病，是導致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因之一，尤其是發(fā)生較早的早發(fā)型重度子癇前期，嚴重影響母嬰安全[1]。越來越多的臨床指標被發(fā)現(xiàn)與子癇的發(fā)病和進展緊密相關(guān)[2-4]，不斷豐富了臨床醫(yī)師對妊娠期子癇的識別及病程的準確判斷，對疾病治療提供了更多科學依據(jù)。癌胚抗原及糖類抗原125（CA-125）是卵巢癌常用的輔助診斷指標，也是術(shù)后高度敏感和特異的隨訪指標[5-6]。妊娠期間，母體血清中CA-125的來源是胎兒絨毛膜、羊水和母體蛻膜，但是妊娠期母體血清中CA-125的相對分子質(zhì)量與健康非妊娠期女性及卵巢癌患者有所不同[3,7]。因此，孕期CA-125的產(chǎn)生來源有一定程度的特異性。有研究指出，妊娠期母體血清CA-125的水平顯著升高，尤其在早孕期水平最高，并且與BUN、Glu水平呈正相關(guān)[8]。但目前關(guān)于妊娠期高血壓患者CA-125水平變化及意義的研究較少，雖有指出CA-125在子癇前期孕婦中水平升高，但是納入的研究對象較少[9-11]，對于CA-125在子癇前期中的異常標準及預(yù)測價值尚無相關(guān)研究。本研究探索了輕度子癇前期和重度子癇前期患者CA-125的水平差異，并預(yù)測性設(shè)定CA-125切割值用于疾病預(yù)測，以確定CA-125與疾病嚴重程度關(guān)系及發(fā)病預(yù)測的價值；同時還探究了子癇前期患者CA-125水平異常下顱腦MRI的影像學特點及與CA-125水平的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年12月我院收治的有先兆子癇的癥狀或體征的80例孕婦，以及40例正常健康孕婦作為研究對象。納入標準：妊娠晚期的孕婦；先兆子癇的癥狀或體征。排除標準：其他導致CA-125升高的原因（卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥和肝硬化）；合并慢性高血壓患者；合并糖尿病患者；合并肝臟疾病患者；合并甲狀腺疾病患者；合并腎臟疾病患者；合并心臟疾病患者；合并急慢性感染性疾??；有長期抽煙、喝酒史，或者特殊性飲食與生活習慣者。本項目研究得到我院醫(yī)學倫理委員會審批并允許進行，所有納入研究的患者及家屬均知情同意。

1.2 分組與標準

80例有先兆子癇的癥狀或體征的孕婦中：（1）輕度子癇前期40例，作為輕度組，診斷標準：血壓:140 mmHg＜收縮壓＜160 mmHg，90 mmHg＜舒張壓＜110 mmHg；蛋白尿：＞300 mg（+）；無頭痛等嚴重癥狀；各器官功能正常（如肝腎功能）；（2）重度子癇前期40例，作為重度組，診斷標準：符合以下任何一項或多項標準：收縮壓＞ 160 mmHg；舒張壓＞ 110 mmHg（兩次至少間隔6 h，患者臥床休息時測定）；24 h收集尿液，蛋白尿≥5 000 mg，或間隔至少4 h收集兩個隨機尿液樣本，蛋白尿量至少為3+；24 h排尿少于500 mL；大腦或視覺功能障礙（中樞神經(jīng)系統(tǒng)激惹性）；肺水腫或發(fā)紺（非因靜脈輸液量過多所致）；上腹痛或右上腹痛；肝臟功能受損（谷草轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶升高）；血小板減少（血小板計數(shù)＜ 150 000/μL）；胎兒生長受限；（3）40例同期正常健康孕婦作為對照組。

1.3 研究指標及方法

1.3.1 外周血清CA-125水平 清晨抽取患者外周靜脈血5 mL，以4 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清，血清樣本-80 ℃冰箱保存待用。采用羅氏公司全自動電發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進行CA-125水平檢測。

1.3.2 CA-125對子癇前期的預(yù)測價值 所有子癇前期患者用CA-125預(yù)測子癇前期的發(fā)病。

1.3.3 可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生率 所有患者均檢查顱腦MRI，分析所有孕婦顱腦MRI的特點及可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生情況，然后將CA-125百分位數(shù)P75水平以上（作為高水平組）與百分位數(shù)P25以下（作為低水平組）孕婦進行可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生率比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，研究指標的臨床預(yù)后預(yù)測價值評估采用ROC曲線繪制各模型，通過ROC曲線下面積評估指標的辨識能力，面積值＞0.7則模型辨識能力佳，χ2檢驗及t檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CA-125在各組間的差異

3組孕婦外周血CA-125水平比較，重度組子癇前期孕婦最高（69.25±25.70 U/mL）；其次為輕度子癇前期組孕婦（44.40±20.69 U/mL）；健康組孕婦最低（22.58±9.32 U/mL），3組CA-125水平差異有統(tǒng)計學意義（F=55.684，P＜0.001）。

2.2 外周血CA-125對子癇前期的預(yù)測價值

將所有研究對象合并，用外周血CA-125預(yù)測子癇前期的發(fā)病，AUC為0.873（95% CI：0.812-0.934，P＜0.05，圖1）。

圖1 CA-125預(yù)測子癇前期的ROC曲線Fig.1 ROC curve of CA-125 preeclampsia prediction

2.3 子癇前期CA-125水平與孕婦可逆性白質(zhì)腦病綜合征關(guān)系

對所有子癇前期孕婦腦MRI分析發(fā)現(xiàn)，有7例患者出現(xiàn)可逆性白質(zhì)腦病綜合征（圖2），其中重度子癇前期孕婦中6例，CA-125水平分別為：113、98、94、94、92、89 U/mL；輕度子癇前期孕婦中1例，CA-125水平為92 U/mL。7例出現(xiàn)可逆性白質(zhì)腦病綜合征的孕婦外周血CA-125的平均為91.71 U/mL，遠高于所有子癇前期孕婦CA-125百分位數(shù)P75的水平（77.50 U/mL）。將CA-125百分位數(shù)P75水平以上（CA-125在77.50 U/mL以上為高水平組）與百分位數(shù)P25以下（CA-125在32.00 U/mL以下為低水平組）孕婦可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生率進行比較，結(jié)果顯示，CA-125高水平與CA-125低水平孕婦可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.774，P=0.002，表1）。

圖2 MRI兩側(cè)頂枕葉Fig.2 MRI bilateral parietal occipital lobe

表1 CA-125高水平組和低水平組可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生率（n）Tab.1 CA-125 incidence of reversible leukoencephalopathy syndrome in high-level and low-level groups

3 討論

子癇前期是是妊娠期特發(fā)性的高血壓疾病，全球發(fā)病率為3%～5%，是導致孕產(chǎn)婦死亡的主要疾病之一[12]。目前研究表明，子癇前期是一個可預(yù)測性的疾病，先兆子癇表現(xiàn)出的頭痛、腹痛、暫時性失明、嚴重水腫等臨床癥狀，以及臨床檢驗指標（如尿液分析）改變，為子癇的防治提供臨床線索，越來越多的疾病標志物被發(fā)現(xiàn)，極大的擴展了對子癇發(fā)病和疾病發(fā)展的認識；目前在子癇前期預(yù)測上的生化指標主要包括非整倍體類篩查指標、促血管生成相關(guān)因子指標、抗血管生成相關(guān)因子指標、炎癥指標、黏附分子指標、脂肪因子指標、凋亡相關(guān)分子指標、氧化應(yīng)激相關(guān)分子指標等[13-17]。

本研究探究了CA-125在子癇前期中的水平變化及其對子癇前期發(fā)病預(yù)測的臨床價值。蛻膜組織是妊娠期母體血中CA-125的主要來源[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，多種妊娠期疾病的發(fā)病與CA-125均有明顯的關(guān)系。胎盤早剝時可導致底蛻膜出血，內(nèi)部的CA-125可進入母體血腫，從而導致母體血中CA-125的顯著升高，有研究發(fā)現(xiàn)胎盤早剝的孕婦血清中CA-125的水平可高達105±115 U/mL[19]。也有研究指出，CA-125在正常妊娠早期會升高，但過高或者過低均不利于妊娠的持續(xù)發(fā)展，CA-125可以反應(yīng)蛻膜破壞的程度及發(fā)育狀況，因此可以作為早期預(yù)測妊娠結(jié)局的有效指標[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，外周血CA-125水平在子癇前期患者中顯著升高，重度組子癇前期孕婦高達69.25±25.70 U/mL，輕度子癇前期組孕婦水平也超過正常值，達到44.40±20.69 U/mL，而健康組孕婦僅22.58±9.32 U/mL，3組CA-125水平有顯著性差異。這一研究結(jié)果與目前現(xiàn)有研究結(jié)果接近[20]。因此，CA-125在子癇患者血清的確異常升高，通過ROC曲線分析將CA-125作為子癇期間發(fā)病的預(yù)測指標，結(jié)果顯示AUC為0.873（95% CI：0.812-0.934），顯然，CA-125對疾病發(fā)生的預(yù)測性價值較好。結(jié)合國內(nèi)研究，有文獻通過證實CA-125在子癇前期與正常妊娠婦女間的差異得出CA-125可作為預(yù)測的指標[21]。而本研究結(jié)果對預(yù)測效果有了較為確切的數(shù)據(jù)，更具有說服性。同時本研究發(fā)現(xiàn)，80例孕婦共有7例患者出現(xiàn)典型的可逆性白質(zhì)腦病綜合征，其中重度子癇前期孕婦中6例，CA-125水平分別為113、98、94、94、92、89 U/mL，輕度子癇前期孕婦中1例，CA-125水平為92 U/mL。7例出現(xiàn)可逆性白質(zhì)腦病綜合征的孕婦，MRI檢查表現(xiàn)為腦病灶區(qū)長T1長T2信號，F(xiàn)LAIR呈高信號影，ADC呈高信號，且該7例孕婦外周血CA-125的平均水平為91.71 U/mL，遠高于所有子癇前期孕婦CA-125百分位數(shù)P75的水平（77.50 U/mL），CA-125高水平孕婦可逆性白質(zhì)腦病綜合征發(fā)生率顯著高于CA-125低水平孕婦?？赡嫘园踪|(zhì)腦病綜合征是多病因、多癥狀，以頭痛、癲癇發(fā)作、視覺障礙、精神異常等為表現(xiàn)的綜合征，在子癇前期患者中并不少見，但不易引起臨床醫(yī)師注意[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦CA-125的異常與可逆性白質(zhì)腦病綜合征的發(fā)生有相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，CA-125在子癇前期孕婦中水平顯著增高，且病情越重，水平越高。CA-125可作為子癇前期發(fā)病的預(yù)測指標，CA-125高水平提高了可逆性白質(zhì)腦病綜合征的發(fā)生率。