于清揚，谷 鵬，孫洪濤，袁 飛，張 泉*

（1.武警后勤學院，天津300309；2.武警特色醫(yī)學中心醫(yī)學影像科，天津300162；3.武警特色醫(yī)學中心神經(jīng)外科，天津300162）

0 引言

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種嚴重的神經(jīng)源性疼痛障礙，以單側（右側多發(fā)于左側）面部陣發(fā)性的電擊樣劇烈疼痛為特點，被稱為“天下第一痛”[1]。關于TN 的發(fā)病機制，最普遍接受的理論是神經(jīng)血管壓迫學說，即三叉神經(jīng)入腦干區(qū)與橋前池內血管發(fā)生局部壓迫引起三叉神經(jīng)腦池段脫髓鞘[2-3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，TN 患者不僅存在三叉神經(jīng)腦池段脫髓鞘，還可能伴有全腦白質微觀結構受損[4-5]。但是，這些研究大多針對右側原發(fā)性TN，而左側原發(fā)性TN 發(fā)病率較低，其是否也導致患者腦白質微結構改變尚不明確。擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種廣泛應用于研究腦白質纖維束走行的定量磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）分析技術，適合作為研究腦白質微觀結構的無創(chuàng)檢查及分析方法[5-7]。本研究旨在運用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析（tract-based spatial statistics，TBSS）方法對左側原發(fā)性TN 患者全腦DTI 數(shù)據(jù)進行多參數(shù)分析，在體素水平上評價腦白質髓鞘完整性，進一步探討TN 患者腦白質微觀結構改變的病理生理學機制，并結合視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）與臨床病程評估疼痛強度及疾病持續(xù)時間與腦白質受損程度之間的關系。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2014年1月至2018年6月武警特色醫(yī)學中心神經(jīng)外科收治并接受微血管減壓術（microvascular decompression，MVD）治療的左側原發(fā)性TN 患者（患者組）30 例（男性13 例、女性17 例，年齡37～82 歲）。入組標準：（1）符合國際頭痛疾病分類標準的原發(fā)性TN[8]；（2）右利手；（3）病程超過1 a；（4）無其他精神疾病、腦腫瘤、腦血管病、腦外傷及其他可引起腦白質病變的全身性疾?。唬?）無毒品及其他藥物濫用史；（6）無MRI 檢查禁忌證，如幽閉恐懼癥及體內金屬植入物等。在TN 患者接受MRI 檢查的同時，記錄TN 首次發(fā)作至接受MRI 檢查之間的病程，并使用VAS 量表評估患者的疼痛強度。

招募與患者組年齡、性別及文化程度相仿的健康志愿者（對照組）30 例（男性11 例、女性19 例，年齡41～71 歲），2 組之間年齡、性別分布差異無統(tǒng)計學意義P＞0.05）（見表1）。本研究經(jīng)武警特色醫(yī)學中心倫理委員會批準同意，且全部TN 患者和健康志愿者均簽署知情同意書。

表1 2組臨床資料

1.2 檢查方法

使用德國SIEMENS Magnetom Verio 3.0T 超導型MRI 儀，12 通道頭部線圈，采用SE-EPI 序列獲得全腦DTI 圖像，掃描參數(shù)：重復時間（repetition time，TR）8 000 ms，回波時間（echo time，TE）95 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣128×128，重建矩陣256×256，體素大小2 mm×2 mm×3 mm，翻轉角度90°，層厚3 mm，層間距0 mm，并行采集因子2，激勵次數(shù)4，采集64 個非共線方向的擴散敏感梯度圖像（b=1 000 s/mm2），同時采集無擴散加權圖像（b=0 s/mm2）。

1.3 DTI 數(shù)據(jù)預處理

采用牛津大學圖像處理軟件FSL v.5.0.11（FMRIB軟件庫；http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）中的FDT 工具包進行預處理，具體步驟：（1）使用MRIcron 中dcm2nii工具將DTI 數(shù)據(jù)轉換為4D NIFTI 格式；（2）使用Eddy current 工具進行頭動和渦流偽影校正；（3）使用BET工具去除頭皮、顱骨等非腦結構組織；（4）使用DTIFIT工具解算出每個受試者DTI 各項指標：各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity，AD）和徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD）。

1.4 基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析

采用FSL v.5.0.11 中的TBSS 工具包對患者組與對照組的FA、MD、AD、RD 進行配準統(tǒng)計，具體步驟：（1）將每個受試者的FA 圖像與FMRIB58-FA 模板對齊后，非線性配準到蒙特利爾神經(jīng)學研究所標準空間模板（MNI-152）上；（2）建立平均FA 圖和平均FA 骨架圖（閾值為0.2）；（3）將每個受試者的標準空間FA 圖分別投射到平均FA 骨架圖上，生成個體FA 數(shù)據(jù)；（4）分別對每個受試者的MD、AD 和RD參數(shù)進行上述步驟；（5）使用Glm 工具進行雙獨立樣本t 檢驗設計（患者組與對照組），將年齡和性別作為協(xié)變量；（6）使用Randomize 工具對DTI 各項指標數(shù)據(jù)分別進行體素水平的全腦非參數(shù)統(tǒng)計閾值比較（隨機置換值為5 000，閾值為0.2），結果使用整體錯誤校正方法（family wise error，F(xiàn)WE）進行多重比較校正（P<0.05），獲取白質纖維束差異區(qū)；（7）使用atlasquery 工具在霍普金斯大學腦模板（ICBM-DTI-81 White-Matter Labels）上定位白質差異區(qū)[9]。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，2 組之間年齡分布采用獨立樣本t 檢驗進行比較，性別分布采用χ2檢驗進行比較。分別提取體素＞10 的白質差異區(qū)DTI 各項指標平均值，將性別與年齡作為協(xié)變量，采用偏相關方法分析DTI 指標平均值與臨床變量（VAS、病程）之間的相關性，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DTI 指標分析

（1）FA 值：與對照組相比，患者組的胼胝體膝部、胼胝體體部、右上側放射冠、右前側放射冠FA 值均顯著降低（P<0.05，F(xiàn)WE 校正）[如圖1（a）所示]；（2）RD 值：與對照組相比，患者組的胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右前側放射冠、左前側放射冠、右上側放射冠、右后側放射冠RD 值均顯著增高（P<0.05，F(xiàn)WE 校正）[如圖1（b）所示]；（3）MD 值和AD值：患者組和對照組的MD 值和AD 值無顯著性差異（P>0.05，F(xiàn)WE 校正）。

圖1 患者組與對照組比較的DTI 各項指標差異纖維束

2.2 相關性分析

患者組FA 差異腦區(qū)主要位于右前側放射冠，RD 差異腦區(qū)主要位于左前側放射冠和胼胝體體部。右前側放射冠FA 值與VAS 呈負相關（r=-0.445，P=0.018）[如圖2（a）所示]，與病程無顯著相關性；左前側放射冠RD 值與VAS 呈正相關（r=0.471，P=0.011）[如圖2（b）所示]，與病程無顯著相關性；胼胝體體部RD 值與VAS 及病程均無顯著相關性（見表2）。

圖2 左側原發(fā)性TN 患者右前側放射冠的FA 值及左前側放射冠的RD 值與VAS 評分的相關性分析

3 討論

3.1 DTI 分析方法

本研究采用了TBSS 分析方法，對比基于體素的分析方法（voxel based analysis，VBA）及基于感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的分析方法，TBSS 分析方法有一定的優(yōu)勢[10-11]。VBA 需要對每幅圖像進行標準化和平滑處理，而TBSS 使用精確的非線性配準避免了這2 個限制，最大限度地減少了部分容積效應[12]；ROI 分析方法需要研究者手動勾畫ROI 的范圍，主觀性強且可重復性差，而TBSS 將個體纖維束的FA 值投射到新創(chuàng)建的“平均FA 骨架”上，從而更加準確定位腦白質微觀結構的異常腦區(qū)。DTI的各項擴散指標包括FA、MD、AD 和RD。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦白質纖維束FA 和MD反映腦白質結構完整性，AD 反映軸突的完整性，RD 反映髓鞘的完整性和厚度[13]。FA 值降低表示腦白質纖維束的完整性受損，其原因包括脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)膠質增生，RD 值增高則提示髓鞘脫失或完整性受損[14]。

表2 左側原發(fā)性TN 患者DTI 指標改變與病程及VAS 的相關性

TBSS 分析方法已經(jīng)廣泛應用于各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦白質微觀結構研究，如帕金森病、抑郁癥、偏頭痛等[15-17]。本研究使用TBSS 分析方法，揭示了左側原發(fā)性TN 患者組的腦白質FA 值及RD 值存在顯著異常。

3.2 左側原發(fā)性TN 患者腦白質DTI 指標改變

本研究發(fā)現(xiàn)左側原發(fā)性TN 患者的胼胝體膝部、胼胝體體部、右上側放射冠、右前側放射冠FA值均顯著降低，胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右前側放射冠、左前側放射冠、右上側放射冠、右后側放射冠RD 值均顯著增高。存在顯著性差異的腦區(qū)主要位于患者的右側大腦半球。Liu 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，右側原發(fā)性TN 患者組與對照組相比，存在廣泛FA 值降低及RD 值增高的腦區(qū)，且主要位于左側大腦半球的腦白質。本研究結果與既往研究相符，提示TN 患者可能發(fā)生對側大腦半球腦白質纖維束受損，這些損害常被認為是認知功能受損的結構性基礎。

Desouza 等[1]研究報道，右側原發(fā)性TN 患者的胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部FA 值減低9%，而RD 值升高16%。胼胝體由連接額葉的前纖維和連接頂、顳及枕葉的后纖維組成，是連接雙側大腦半球最主要的腦白質纖維束，在雙側大腦半球之間起到快速信息傳遞的重要作用，負責整合認知、感覺和運動信息等功能[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，左側原發(fā)性TN 患者胼胝體膝部、體部FA 值降低、RD 值升高，胼胝體壓部RD 值升高，提示左側原發(fā)性TN患者在感覺信息傳遞及認知整合功能方面可能存在異常。

3.3 左側原發(fā)性TN 患者腦白質受損與臨床變量的相關性

偏相關分析顯示，左側原發(fā)性TN 患者的右前側放射冠FA 值與VAS 呈負相關，即左側原發(fā)性TN 患者疼痛癥狀越明顯，該腦區(qū)白質纖維束受損越嚴重；左側原發(fā)性TN 患者的左前側放射冠RD 值與VAS呈正相關，提示疼痛癥狀越強烈，該腦區(qū)髓鞘脫失越顯著。放射冠從內囊發(fā)出，與額頂葉皮質區(qū)相連接，負責大腦半球內部的感覺信息傳導[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，放射冠DTI 指標改變與疼痛程度具有顯著相關性，提示其可能與痛覺信息的傳導有密切關系。

綜上所述，本次研究運用TBSS 分析方法發(fā)現(xiàn)左側原發(fā)性TN 患者存在廣泛的對側半球腦白質纖維束改變，以脫髓鞘改變?yōu)橹?。放射冠FA 值和RD 值改變與TN 患者疼痛程度呈顯著相關，可以作為評估左側原發(fā)性TN 患者疼痛強度的影像學標志物。本研究的局限性：（1）單中心橫斷面研究，樣本量不足可能導致相關分析無法承受多重比較校正；（2）所有患者均在服用TN 治療藥物卡馬西平，抗癲癇藥對腦結構的影響尚不清楚。下一步的研究需要收集更多的樣本量，并避免藥物的影響。