謝涵，陳遠彬，周明娟，林琳，吳蕾

支氣管哮喘是一種由呼吸道慢性炎癥導致的氣道高反應性疾病，以反復發(fā)作性的喘息、氣促、胸悶或咳嗽為主要癥狀［1］。中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺功能專業(yè)組2014 年《肺功能檢查指南》提出支氣管激發(fā)試驗可疑陽性診斷標準［2］，并建議2～3 周后復查，同時本科室在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)部分患者支氣管舒張試驗可疑陽性〔吸入支氣管舒張劑后，第1 秒用力呼氣容積（FEV1）改善率＜12%，但 FEV1絕對值≥200 ml，或FEV1改善率≥12%，但 FEV1絕對值＜200 ml〕，肺功能檢查沒有達到哮喘的診斷標準［3］，但患者臨床癥狀明顯，考慮為疑似哮喘狀態(tài)。既往有研究發(fā)現(xiàn)支氣管激發(fā)試驗可疑陽性患者接受正規(guī)哮喘治療后，大部分肺功能可轉(zhuǎn)為陰性，同時臨床癥狀得到控制，但研究樣本量較小，且為回顧性研究［4-5］。通過全面檢索中英文數(shù)據(jù)庫，筆者發(fā)現(xiàn)尚缺乏影響此類患者預后轉(zhuǎn)歸結局因素的文獻報道。本研究通過觀察支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者隨訪6 個月的轉(zhuǎn)歸情況，探討影響疑似哮喘狀態(tài)預后轉(zhuǎn)歸的因素，以期為疑似哮喘狀態(tài)的病情評估和預防提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015 年8 月—2018 年2 月廣東省中醫(yī)院肺功能室的支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者320 例為研究對象。本研究通過廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準（B2016-009-01）。

1.1.1 納入標準 （1）年齡≥6 歲；（2）出現(xiàn)以下癥狀（至少1 項）：咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶，持續(xù)時間≥3 周；（3）符合支氣管激發(fā)試驗可疑陽性（吸入支氣管激發(fā)劑后，F(xiàn)EV1下降15%～20%）［2］或支氣管舒張試驗可疑陽性（吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1改善率＜12%，但 FEV1絕對值≥200 ml，或FEV1改善率≥12%，但 FEV1絕對值＜200 ml）；（4）受試者自愿參加此項研究，并簽署書面知情同意書。

1.1.2 排除標準 （1）既往明確診斷為哮喘；（2）近1 周內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸道感染或慢性感染急性發(fā)作；（3）伴發(fā)作期過敏性鼻炎［6］、過敏性肺泡炎、活動性肺結核、社區(qū)獲得性肺炎、肺癌、支氣管擴張等其他肺系疾病；（4）不能配合問卷調(diào)查和完成肺功能檢測者。

1.2 研究方法 符合條件的患者填寫統(tǒng)一的流行病學調(diào)查表，內(nèi)容包括基本情況（年齡、性別、民族、職業(yè)、身高、體質(zhì)量、BMI）、過敏史（藥物、接觸性過敏原、食入性過敏原、多種過敏原）、家族史（過敏性鼻炎、哮喘等）、既往史（過敏性鼻炎等）、主要癥狀（咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶）、伴隨癥狀（咽部異物感、咽后壁黏液附著感、頻繁清喉、咽痛、鼻塞、鼻癢、流清涕、流黃膿涕、打噴嚏、眼癢、流淚、反酸、噯氣、惡心、胸骨后燒灼感、鼻后滴流感）、治療方案（中藥、穴位貼敷、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、吸入性糖皮質(zhì)激素、氨茶堿緩釋片、抗膽堿能藥物、抗生素）、中醫(yī)證候積分（參考《中藥新藥臨床研究指導原則》關于支氣管哮喘的癥狀分級量化表［7］制定，見表1）等。首次隨訪6 個月后，囑患者回訪復查支氣管激發(fā)或舒張試驗（與首次訪視一致），同時填寫主要癥狀、伴隨癥狀、治療方案。隨訪前后臨床癥狀占比、中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計學意義視為緩解。6 個月后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰性視為好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)陽性或仍為可疑陽性視為無好轉(zhuǎn)。

1.3 質(zhì)量控制 調(diào)查人員在調(diào)查前進行培訓，對調(diào)查的內(nèi)容進行詳細解釋，統(tǒng)一調(diào)查方法和標準。對問卷內(nèi)容進行面對面詢問調(diào)查，按統(tǒng)一問卷逐項進行全面問診，如實記錄情況。資料經(jīng)核查后采用EpiData 3.1 軟件進行二次錄入，之后再檢查錄入的準確情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用Stata 13.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，比較采用χ2檢驗和Fisher's 確切概率法；采用Logistic 回歸分析影響支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 研究共納入320 例患者，21 例患者在隨訪2～4 個月后回院復查但6 個月后拒絕回訪，85 例外地患者不愿按時回訪，18 例患者無法取得聯(lián)系，50例患者訴臨床癥狀已緩解、不愿回院做肺功能檢查，146 例患者完成6 個月的隨訪，無死亡患者。完成6 個月隨訪的146例患者年齡10～69歲，平均（34.9±13.9）歲，身高123.0～188.0 cm，平均（161.8±11.4）cm，體質(zhì)量18.0～100.0 kg， 平 均（58.8±13.9）kg，BMI 12.0～36.0 kg/m2，平均（22.0±4.0）kg/m2，病程0.4～999.0 周，平均（80.1±147.9）周。其他一般情況見表2。

2.2 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸情況

2.2.1 肺功能檢查結果 146 例完成6 個月隨訪的患者中，入組時，肺功能提示支氣管激發(fā)試驗可疑陽性患者49 例（33.6%），支氣管舒張試驗可疑陽性患者97 例（66.4%）。隨訪6 個月后，支氣管激發(fā)試驗可疑陽性或支氣管舒張試驗可疑陽性的患者轉(zhuǎn)歸情況見表3。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 隨訪6 個月后，患者的中醫(yī)證候積分降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.2.3 主要臨床癥狀 入組患者中，主要癥狀（咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶）在6 個月后都得到緩解，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.2.4 伴隨癥狀 患者的部分伴隨癥狀（咽部異物感、頻繁清喉、咽痛、鼻塞、流清涕、打噴嚏、反酸、噯氣、胸骨后燒灼感、鼻后滴流感）在6 個月后得到緩解，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表6）。

2.3 不同特征支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸比較 將隨訪前與隨訪6 個月后均進行支氣管激發(fā)試驗或均進行支氣管舒張試驗的84 例患者納入分析。結果顯示，不同年齡支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。無過敏性鼻炎的患者84.8%肺功能好轉(zhuǎn)，明顯高于有過敏性鼻炎的患者；隨訪期間中藥穴位貼敷治療的患者89.7%肺功能好轉(zhuǎn)，明顯高于未使用的患者；隨訪期間未使用吸入性糖皮質(zhì)激素的患者82.3%肺功能好轉(zhuǎn)，明顯高于使用的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同性別、BMI、病程、有無過敏性鼻炎家族史、有無哮喘家族史及隨訪期間有無服用中藥、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、氨茶堿緩釋片、抗膽堿能藥物、抗生素的支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表7）。

表1 中醫(yī)證候積分標準〔n（%）〕Table 1 Scoring standard of TCM syndromes

表2 146 例支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者的一般情況〔n（%）〕Table 2 General information of 146 patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test

表3 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者6 個月隨訪轉(zhuǎn)歸情況Table 3 Outcomes of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test after 6-month follow-up

表4 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者中醫(yī)證候積分比較±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

表4 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者中醫(yī)證候積分比較±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

時間 例數(shù) 中醫(yī)證候積分0 個月 146 5.43±2.54隨訪6 個月 146 2.65±2.33 t 值 17.209 P 值 ＜0.001

表5 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者主要癥狀比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of major symptoms of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

表6 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者伴隨癥狀比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of accompanied symptoms of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

2.4 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的影響因素的Logistic 回歸分析 將隨訪前與隨訪6 個月后均進行支氣管激發(fā)試驗或均進行支氣管舒張試驗的84 例患者納入分析。以支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸為因變量（賦值：轉(zhuǎn)陽性或可疑陽性=0，轉(zhuǎn)陰性=1），以年齡（賦值：＜25 歲=0，25～40 歲=1，＞40 歲=2）、過敏性鼻炎病史（賦值：無=0，有=1）、中藥穴位貼敷（賦值：無=0，有=1）、吸入性糖皮質(zhì)激素（賦值：無=0，有=1）為自變量，進行Logistic 回歸分析，結果顯示，在多個因素同時作用的情況下，并無明顯影響支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的因素（P＞0.05，見表8）。

3 討論

全球有超過3 億人受哮喘影響。對于有疑似哮喘癥狀但肺通氣功能正常的患者，支氣管激發(fā)試驗有助于確定哮喘的診斷；然而支氣管激發(fā)試驗耗時長，并伴有嚴重支氣管痙攣的風險。因此臨床上也同時會考慮支氣管舒張試驗和峰值流量測量，用于評估氣道阻塞情況。目前國內(nèi)外針對支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性的研究較少，尚未發(fā)現(xiàn)相關的流行病學調(diào)查研究［8］。

本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，只有4.1%（6/146）的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗轉(zhuǎn)陽性，43.8%（64/146）的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗轉(zhuǎn)陰性。入組患者中，主要癥狀（咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶）在6 個月后都得到緩解，患者的部分伴隨癥狀（咽部異物感、頻繁清喉、咽痛、鼻塞、流清涕、打噴嚏、反酸、噯氣、胸骨后燒灼感、鼻后滴流感）在6 個月后得到緩解。提示支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者的氣道炎性反應處于一種可逆狀態(tài)，但也不排除有一部分患者由于感染后咳嗽等原因?qū)е氯虢M時肺功能檢查結果出現(xiàn)可疑陽性結果。

表8 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的影響因素的Logistic回歸分析Table 8 Logistic regression analysis of related factors affecting the outcomes of suspected positive results in bronchial provocation or dilation test

過敏性鼻炎患病率近年來呈明顯的上升趨勢，是哮喘最常見的合并癥［9］。有資料顯示哮喘人群中約80%合并有鼻部過敏性癥狀［10］。國外有研究顯示人群中過敏性鼻炎是哮喘的危險因素［11］。本研究結果也提示無過敏性鼻炎的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性更傾向于轉(zhuǎn)陰，這從另一個角度提示臨床對于無哮喘癥狀的過敏性鼻炎患者，也要注意有無亞哮喘（subclinical asthma）的可能性［12］。過敏性鼻炎患者需要早期干預以預防進展至疑似哮喘狀態(tài)甚至典型哮喘。

有研究表明，2010 年廣東省哮喘人群現(xiàn)患率有學齡前兒童、18～25 歲青年期、66～75 歲老年期3 個高發(fā)年齡段［12］。2014 年一項全國范圍的支氣管哮喘調(diào)查也提示各年齡組間比較哮喘患病率存在明顯差異［13］。本研究結果提示年齡與支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性結果轉(zhuǎn)歸有關，與之前的研究結果相一致。

國內(nèi)一些學者通過系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)中藥或中西醫(yī)結合對于支氣管哮喘的緩解具有一定的療效，主要對中醫(yī)證候療效、FEV1占預計值百分比（FEV1%）及外周血嗜酸粒細胞（EOS）等有明顯的改善［14-15］。中藥對于疑似哮喘狀態(tài)的作用相關文獻較少。本研究單獨分析各個藥物對肺功能預后轉(zhuǎn)歸的影響，發(fā)現(xiàn)82.3%的隨訪期間未使用吸入性糖皮質(zhì)激素的患者肺功能明顯好轉(zhuǎn)，明顯高于使用的患者。而哮喘管理和預防策略指南（GINA）明確指出缺乏吸入性糖皮質(zhì)激素治療是發(fā)展成固定氣流受限的因素之一［3］。此外，ULRIK 等［16］學者通過一項10 年的隊列研究發(fā)現(xiàn)患者入組時氣道可逆性越大，則隨后出現(xiàn)不可逆性氣流受限（irreversible airflow obstruction，IAO）的風險越高，較高的氣道可逆性與IAO 的相關性提示早期、足量、充分的抗炎治療對于阻止患者肺功能惡化是必要的。但本研究結果顯示，支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者未使用吸入性糖皮質(zhì)激素反而更利于肺功能的轉(zhuǎn)陰，這與過往的研究結果不符。出現(xiàn)該結果的原因可能為本研究的部分患者在納入研究時僅為其他因素（如感染后咳嗽）導致暫時的氣道高反應。這提示臨床在發(fā)現(xiàn)肺功能異常但未能確診哮喘時，最好先按照指南建議患者在2～3 周后進行復查［2］，復查后仍為可疑陽性結果時再結合患者的臨床癥狀進行綜合判斷是否使用吸入性激素。除上述結果，本研究還發(fā)現(xiàn)不同性別、BMI、病程、有無過敏性鼻炎家族史、有無哮喘家族史及是否服用中藥、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、氨茶堿緩釋片、抗膽堿能藥物、抗生素與支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰無關。

表7 不同特征支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of outcomes of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test under different characteristics

穴位貼敷防治哮喘是根據(jù)中醫(yī)“春夏養(yǎng)陽”“天人相應”的中醫(yī)理論和“未病先防”的思想，融合了經(jīng)絡、穴位、藥物、環(huán)境甚至時間的多重作用，可與內(nèi)治并行，能補內(nèi)治之不及，中藥穴位貼敷改變了傳統(tǒng)的給藥渠道，操作簡單，療效確切，無痛苦，無副作用，患者易于接受。清代張璐《張氏醫(yī)通》采用白芥子、細辛、延胡索、甘遂共為末，入麝香調(diào)敷肺俞、膏肓、百勞等穴治療冷哮是冬病夏治防治哮喘的先河，后代治療哮喘貼敷療法藥物的運用多是在此基礎上的進一步發(fā)揮［17］。本研究結果顯示穴位貼敷對支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者肺功能轉(zhuǎn)陰可能有積極的臨床意義，可作為輔助治療在臨床上廣泛開展。但在隨訪過程中，因部分患者在癥狀得到緩解后便拒絕行肺功能檢查，同時納入的外地患者較多，增加了回訪難度，導致后期肺功能數(shù)據(jù)部分缺失，為本研究的不足之處。

作者貢獻：謝涵參與文章的設計、寫作；陳遠彬、林琳負責研究的設計和參與文章的修改工作；周明娟參與患者招募過程；吳蕾參與文章的數(shù)據(jù)分析。

本文無利益沖突。