吳家順 張偉龍 李竹風 王浩帆 楊肖 張美 楊名仲 陳宇 湯亞玲

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心 四川大學華西口腔醫(yī)院病理科，成都 610041

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）在各年齡段均可發(fā)生，以兒童及青少年多見，臨床表現(xiàn)多樣，可為從單一臟器病變至危及生命的多臟器損害，最易累及顱骨等骨組織，較少發(fā)生于下頜骨。本文報道下頜骨朗格漢斯細胞組織細胞增生癥1例，并結(jié)合文獻探討朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的病因、臨床病理表現(xiàn)、診斷及治療。

1 病例報道

患者，男，5歲，2018年2月以左側(cè)下頜后牙疼痛1月、面部腫痛2周就診。患者1月前自覺左側(cè)下頜后牙疼痛就診于成都市某診所，口服消炎藥（具體藥名及劑量不詳），自覺疼痛略好轉(zhuǎn)。2周前患者疼痛反復發(fā)作，于當?shù)卦\所行沖洗治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，左側(cè)面部開始腫脹。3 d前于外院行輸液治療，無明顯改善，腫脹疼痛加重?；颊?018年2月28日就診于四川大學華西口腔醫(yī)院急診，螺旋CT提示“左側(cè)下頜骨骨質(zhì)溶解破壞”，以“左側(cè)下頜骨包塊（骨髓炎？）”收治入院?；颊咭话闱闆r尚可，飲食睡眠佳，體重無明顯改變。

體格檢查：體溫36.9 ℃，呼吸19次·min-1，脈搏112次·min-1，血壓14.67/10.53 kPa。患者發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神志清楚，皮膚及鞏膜無黃染，頭顱正常，耳眼鼻未見明顯異常，氣管居中，胸廓對稱無畸形，兩肺呼吸音清，心律齊，腹部平軟，肝臟脾臟未觸及腫大，腸鳴音正常，脊柱四肢查體未見特殊。

專科檢查：患者面部不對稱，左側(cè)面頰部明顯腫脹，累及腮腺咬肌區(qū)（圖1A），皮膚緊張，質(zhì)硬，按壓疼痛?？趦?nèi)見覆覆蓋正常，55、65、75、85牙齲壞，開口度小于一橫指（圖1B），開口型正常。雙側(cè)面部及頸部未捫及淋巴結(jié)腫大。

曲面斷層片及螺旋CT示：左下頜角及升支骨質(zhì)見類圓形透射區(qū)，邊界不清，邊緣粗糙，波及D67牙胚，牙囊壁不完整，D6牙根似有吸收，D7牙胚向遠中移位，左下頜神經(jīng)管影像局部消失。左下頜骨下后緣密質(zhì)骨未見確切骨膜反應征像。影像診斷：左下頜骨破壞征象，考慮骨髓炎改變，不排除嗜酸性肉芽腫，請結(jié)合臨床（圖2）。

圖 1 術(shù)前面部觀Fig 1 Preoperative facial view

治療：在全身麻醉下行“左側(cè)下頜骨病灶清除活檢術(shù)”，術(shù)中刮除病變區(qū)組織，術(shù)后給予抗感染、消腫及支持治療，之后轉(zhuǎn)至四川大學華西醫(yī)院腫瘤科行放射治療。

術(shù)后組織病理學檢查示：左下頜骨富含巨細胞的增生性病變，多核巨細胞及嗜酸性粒細胞呈灶性浸潤，傾向LCH，建議進行免疫組織化學染色后進一步確診（圖3）。免疫組織化學染色：CD68/磷酸葡萄糖變位酶1（phosphog lucomutase 1，PGM-1）（+）、S-100（+）、CD1a（部分+）、朗格漢斯細胞特異性凝集素Langerin（少數(shù)+）。BRAF基因突變檢測：15號外顯子點突變（V600E）（圖4）。診斷：左下頜LCH。

圖 2 術(shù)前全景片及CTFig 2 Preoperative panoramic radiograph and CT

圖 3 術(shù)后病理 蘇木精-伊紅Fig 3 Postoperative pathology hematoxylin-eosin

圖 4 術(shù)后病理 免疫組織化學 × 400Fig 4 Postoperative pathology immunochemistry staining × 400

2 討論

LCH，原稱組織細胞增生癥X，世界衛(wèi)生組織分類（2016版）中將LCH劃歸為造血與淋巴組織腫瘤中的組織細胞和樹突細胞腫瘤范疇[1]。根據(jù)病變累及范圍和臨床表現(xiàn)，LCH可分為3種基本類型：單灶性LCH、單系統(tǒng)多灶性LCH、多系統(tǒng)多灶性LCH。

LCH的病因尚不清楚，多認為與吸煙、免疫功能異常、病毒感染、代謝性紊亂性疾病有關(guān)，也有研究[2-3]表明LCH中細胞呈克隆性生長，認為LCH為腫瘤性起源。LCH中BRAF癌基因突變頻率高，其突變率為48.5%[4]，該基因突變被認為在LCH發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。BRAF是一種由RAS偶聯(lián)的受體絡氨酸激酶活化的蛋白激酶，在RAS-RAF-MEKERK信號通路中發(fā)揮著重要作用，參與細胞分裂周期、增殖及凋亡等生物學功能的調(diào)節(jié)。研究[5]發(fā)現(xiàn)，BRAF癌基因的點突變多位于第15和11外顯子上, 其中80%～90%突變是發(fā)生在第15外顯子1 799位的核苷酸。多種良惡性腫瘤（痣、甲狀腺乳頭狀癌、毛細胞星形細胞瘤、惡性黑色素瘤等）中均存在高頻率的BRAF V600E突變[6]。在臨床上，BRAF抑制劑作為治療LCH的靶向藥物開始應用[7]。但關(guān)于BRAF激酶抑制劑靶向治療LCH的研究較少，因此尚需要大樣本數(shù)據(jù)進一步支持其治療的有效性及安全性。

LCH的組織病理學特點是朗格漢斯細胞異常增生，伴嗜酸性粒細胞和其他炎細胞浸潤。不同病變類型中，各細胞數(shù)量不等，也可出現(xiàn)泡沫細胞和多核巨細胞。異常增生的朗格漢斯細胞呈圓形或卵圓形，體積較大，不具備樹突狀凸起，核呈圓形或不規(guī)則，有核溝凹痕或分葉。LCH的診斷常需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學檢查及病理學檢測進行，美國組織細胞學會協(xié)作組提出了LCH三級診斷標準，即初步診斷、明確診斷和最終診斷[8]。最終診斷是在前面診斷的基礎上，電鏡查到朗格漢斯細胞中的Birbeck顆?；駽D1a陽性、Langerin（CD207）陽性。目前分子病理學及超微結(jié)構(gòu)病理學的診斷技術(shù)在LCH的最終診斷中占有重要地位。Birbeck小體是朗格漢斯細胞獨特的細胞超微結(jié)構(gòu)，具有很重要的診斷價值。該顆粒在電鏡下為長度不一的小管狀或網(wǎng)球拍狀結(jié)構(gòu)，本質(zhì)為細胞膜內(nèi)陷，功能尚不清楚。但即使在電鏡下典型的朗格漢斯細胞也并非全部都能夠查見Birbeck小體，研究顯示僅2%～69%的朗格漢斯細胞查見典型的Birbeck小體[9]。因此，即使電鏡下未查見Birbeck小體，只要表現(xiàn)出典型的蘇木精-伊紅染色表現(xiàn)及免疫表型仍可診斷為LCH。由于電鏡檢測陽性率不高、費用高昂、需要特殊儀器、容易出現(xiàn)組織固定欠佳等問題，在臨床上應用并未廣泛開展。

目前用于LCH診斷的主要標志物包括：Langerin、CD1a、S-100、CD68/PGM-1等。Langerin是朗格漢斯細胞產(chǎn)生的特異性凝集素，是選擇性表達于表皮內(nèi)朗格漢斯細胞的分子，通過與細胞膜甘露醇結(jié)合，誘導細胞內(nèi)Birbeck顆粒形成，屬于高度特異的朗格漢斯細胞標志物[10]。正常情況下Langerin表達于朗格漢斯細胞聚集的組織，包括表皮、支氣管黏膜、淋巴結(jié)等，位于細胞膜和細胞質(zhì)[11]。Langerin可能只表達于未成熟的朗格漢斯細胞，但在非朗格漢斯細胞也有表達[12]。CD1a抗原是一種糖蛋白，可以在朗格漢斯細胞、真皮的樹突細胞和皮質(zhì)胸腺細胞等中表達，定位于細胞膜。CD1a可以在不同部位及不同階段的LCH被檢測到，被認為最具有診斷特異性，但其也存在一定的假陰性率[13]。S-100屬于鈣結(jié)合蛋白，定位于細胞漿和細胞核，其陽性的朗格漢斯細胞往往呈灶狀或片狀分布，陽性率高，敏感性接近100%，但由于特異性差，其他細胞亦可呈陽性表達，因此僅僅S-100陽性并不能診斷為LCH，因此僅具有初步診斷價值，尚需結(jié)合其他標志物分析。CD68/PGM-1（+）屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，位于吞噬體或溶酶體中，在細胞表面較少表達。CD68是髓單核細胞標志，在單核細胞和巨噬細胞表達，朗格漢斯細胞中可表達于細胞質(zhì)或細胞膜，CD68可起到輔助LCH的診斷[14]。

根據(jù)LCH的臨床表現(xiàn)、組織病理特征，結(jié)合電鏡及免疫組織化學技術(shù)，可以對口腔頜面部的LCH做出診斷，但仍需要注意與相關(guān)頜面部疾病進行鑒別。骨LCH在影像學及臨床表現(xiàn)上應與骨髓炎、原發(fā)性骨腫瘤以及其他類型的組織細胞增生性疾病相鑒別。1）骨髓炎與LCH在臨床及影像學表現(xiàn)上較難以區(qū)分，在病理學上骨髓炎表現(xiàn)為炎癥細胞浸潤，?？梢娝拦浅煞郑人嵝粤＜毎暗湫偷睦矢駶h斯細胞少見，而LCH的死骨并不多見。本文病例在入院時曾診斷為頜骨骨髓炎，術(shù)后病理確診為LCH。2）原發(fā)性骨腫瘤。原發(fā)性骨腫瘤在X線片上可以表現(xiàn)出骨質(zhì)破壞及骨膜反應等，有時與骨LCH難以區(qū)分，但通過組織病理學及特異的免疫組化檢查可將二者鑒別。LCH鏡下常有多少不等的多核巨細胞，因此須與頜骨的巨細胞病變加以鑒別診斷。1）巨細胞肉芽腫。巨細胞肉芽腫好發(fā)于20～30歲，女性稍多，下頜骨前牙區(qū)多見。X線表現(xiàn)為界限清楚的密度減低區(qū)。鏡下可有多個出血壞死灶或新骨形成區(qū)，周圍聚集多核巨細胞，巨細胞較小，但無典型的朗格漢斯細胞。2）骨巨細胞瘤。骨巨細胞瘤少見，好發(fā)于25歲以上成年人，表現(xiàn)為生長迅速的腫塊，伴疼痛或下唇麻木。X線多為多囊性骨破壞。組織病理特征為體積較大的巨細胞，分布均勻，但細胞核向中心聚集。3）甲狀旁腺機能亢進。頜骨腫大、牙松動移位、腎病為診斷甲狀旁腺機能亢進的重要三組表現(xiàn)，同時血清學檢查可見血清鈣和血清堿性磷酸酶增加。鏡下見較多的多核巨細胞、血管外細胞聚集和含鐵血黃素沉積，吸收區(qū)可見反應性新骨形成。

目前LCH的治療手段主要包括手術(shù)、放療及化療，主要依據(jù)病變部位及受累范圍選擇不同的治療手段[15]。單骨LCH的預后良好，可有自愈傾向，病灶可以手術(shù)刮除或局部放療；骨多病灶損害的LCH患者，可采用放療、局部化療或聯(lián)合使用；累及多臟器者可行全身化療，對于頑固性病變可采用骨髓移植輔以高劑量放療及化療的方法[14]。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。