鐘丹，吳斌

(1.湖北中醫(yī)藥大學曇華林校區(qū)，湖北 武漢 430060；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430073)

替羅非班是一類膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)，主要用于抗血小板聚集的治療，在臨床使用過程中，存在血小板減少的風險，但較少發(fā)生?，F對臨床少見的1 例替羅非班誘導的血小板減少癥進行詳盡分析，望能為臨床工作者提供參考。

1 臨床資料

患者，方某，女，49 歲，主因“間斷性胸痛5年，再發(fā)加重5天”于2018年12月18日門診就診。胸腹部CT示：腹主動脈夾層可疑；心肌梗死標志物三項：心肌肌鈣蛋白I(cTnI)0.802 ng/mL，肌酸激酶同工酶(CK-MB)5.02 ng/mL，肌紅蛋白(MYO)550 ng/mL；血常規(guī)：血小板(PLT)174×109/L，紅細胞(RBC)2.99×1012/L，血紅蛋白(HGB)62.0 g/L；生化示：甘油三酯(TG)5.01 mmol/L，血清總膽固醇(TC)5.71 mmol/L，肌酐(Cr)120 μmol/L；腎小球濾過率(eGFR)：46.6 mL·min-1·1.73 m-2；心電圖(見圖1)提示：ST段顯著下移，T波倒置?；颊呒韧须p側腎動脈狹窄、右腎動脈支架植入病史(入院前已停用阿司匹林、氯吡格雷藥物1年余)、甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)(現口服左甲狀腺素鈉片

圖1 門診心電圖可見T波倒置

50 μg，每日1次)。入院時患者胸痛不緩解，生命體征平穩(wěn)。入院診斷如下。胸痛(待查)：非ST段抬高型心肌梗死？主動脈夾層？右腎動脈支架植入術后狀態(tài)；慢性腎臟病3期；高脂血癥；甲狀腺功能減退癥。

入院后急查胸腹主動脈血管造影提示：主動脈弓區(qū)、腹主動脈及雙髂總動脈粥樣硬化，排除主動脈夾層。遂予阿司匹林100 mg，口服，每日1次；氯吡格雷75 mg，口服，每日1次；立普妥20 mg，口服，每日1次；欣康40 mg，口服，每日1次；倍他樂克23.75 mg，口服，每日1次；硝酸甘油持續(xù)靜脈滴注。第2天患者胸痛緩解，第3天行冠脈造影(CAG)示：前降支(LAD)中段次全閉塞，回旋支(LCX)遠段次全閉塞，右冠狀動脈(RCA)中段全閉，經家屬同意后行經皮冠狀動脈介入手術(PCI)，后于LAD狹窄處植入2.75 mm×23 mm支架一枚，術中共用肝素9 000 U，術后常規(guī)予替羅非班注射液(100 mL∶5 mg)，以4 mL/h的速度泵入(12月20日11：53開始)。術后第1天查房可見右手橈動脈穿刺處周圍皮膚青紫，口腔可見血泡，訴胸部不適。查體見右手上臂可觸及1個1 cm×2 cm硬結，立即停用替羅非班組液體(12月21日7：51)；即查血常規(guī)提示：PLT為1.0×109/L(12月21日16：56)，RBC為2.76×1012/L，HGB為76.0 g/L，遂診斷為極重度血小板減少癥，后輸注血小板1人份。術后第2天查血常規(guī)示：PLT為8.0×109/L，RBC為2.53×1012/L，HGB為69.0 g/L，凝血功能未見異常。后續(xù)繼續(xù)給予阿司匹林100 mg，口服，每日1次；氯吡格雷75 mg，口服，每日1次。此后密切關注血小板變化情況(見圖2)。在輸注血小板后患者右手上臂硬結逐漸消失，淤青范圍逐漸縮小，口腔血泡消失；輸注血小板第7天后，復查血小板已恢復正常。12月18日—12月28日監(jiān)測主要血液指標變化情況見表1。提示：凝血功能、肝功能均未見明顯異常(其中12月20日是術前，12月21日是術后)。

圖2 患者住院期間PLT變化情況

2 討 論

2.1 血小板減少原因

按照血小板值可將血小板減少分為輕度[血小板(50～100)×109/L]、中度[血小板(20～50)×109/L]、重度(血小板<20×109/L)[1]。當血小板>50×109/L時，患者很少有癥狀；血小板30～50×109/L時會有紫癜的表現；血小板在10～30×109/L時則可能導致出血；當血小板低于5×109/L時就極易出現自發(fā)性出血事件，導致嚴重后果[2]。

臨床上導致血小板減少的原因紛繁復雜，大致可分為原發(fā)免疫性與繼發(fā)性。繼發(fā)性的原因包括藥物、感染、病毒、免疫相關性疾病、疫苗接種及移植術后等[3]。但在確診血小板減少癥前應先排除假性血小板減少癥。假性血小板減少癥是指一種由于抗凝劑導致的低自動血小板計數，更換一種抗凝劑即可鑒別[4]。結合該患者既往病史與臨床治療綜合分析，考慮此次血小板減少原因為藥物誘導的繼發(fā)性血小板減少癥(DITP)。該患者治療過程中能夠引起血小板減少的藥物有阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、肝素；患者既往服用阿司匹林和氯吡格雷時未出現血小板減少及出血情況，且阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少多在使用藥物后的1～2周，因此可排除口服抗血小板藥物導致的血小板減少。

表1 患者住院期間主要血液指標的變化情況

肝素誘導的血小板減少癥(HIT)主要有兩種類型，Ⅰ型主要發(fā)生在使用肝素后的1～4 d，常表現為血小板一過性輕度降低，不需要特殊處理；Ⅱ型血小板減少一般多發(fā)生在4～14 d，多與血小板釋放的血小板第4因子(PF4)與肝素自身抗體結合形成有關[5-7]。HIT還可根據血小板減少發(fā)生的時間分為典型的HIT和速發(fā)型HIT，前者通常發(fā)生在首次使用肝素后的5～10 d；后者常在應用肝素24 h內發(fā)生，多見于過去100 d之內有過肝素暴露史，且血中存在HIT抗體，再次接觸肝素24 h內出現的血小板減少[8]。該患者血小板減少出現在使用肝素后的1 d之內，可考慮為速發(fā)型的HIT，但該患者近3個月內未使用過肝素，并且對該患者進行Warkeyntin’s 4Ts評分，總分為1分，所以基本可以排除HIT。臨床上對于確診替羅非班導致的血小板減少癥(GIT)多為排除性診斷過程，該患者在排除其他藥物原因導致的血小板減少后，最終可明確診斷為GIT。

2.2 替羅非班作用機制及特點

替羅非班是一種非肽類小分子纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa的拮抗劑(GPI)，起效迅速，半衰期短，主要通過阻斷血小板聚集的最終共同途徑起作用，其抗血小板、抗血栓作用最強，同時出血的不良反應也最大[9]。有研究認為替羅非班導致的血小板減少可能是由人體內天然存在的抗體引起，通過特異性配體模擬物識別GPⅡb-Ⅲa，使其構象發(fā)生變化，從而導致血小板減少[10]。GIT發(fā)生時間多在1～24 h，發(fā)病急，容易導致鼻腔、皮膚及內臟出血，且血小板多小于20×109/L[11]。

2.3 替羅非班誘導血小板減少癥的處理

替羅非班誘導血小板減少癥的治療具體可根據患者血小板下降情況及有無活動性出血來選擇不同的治療方法。一旦確診為GIT，應立即停用替羅非班。當有活動性出血或者血小板<20×109/L時建議輸注血小板，并且可以給予丙種球蛋白或糖皮質激素沖擊治療。但對于沒有活動性出血的患者，建議血小板<10×109/L時輸注血小板[12-13]。其他容易導致血小板降低的藥物是否需要停用可在評估患者出血與血栓風險后決定。

綜上所述，為防止該患者PCI術后支架內血栓形成，治療過程中一直使用雙抗(CRUSADE評分為中危)，只是在停用替羅非班后密切觀察患者出血情況并監(jiān)測血小板計數；在輸注血小板后，患者出血情況逐漸好轉，血小板計數也逐漸恢復正常。邱景偉等[14]對1 368 例應用替羅非班治療的急性冠脈綜合征患者進行分析后發(fā)現GIT的總發(fā)生率為1.9%，輕度、重度、極重度GIT發(fā)生率分別為1.2%，0.5%和0.2%，一般在替羅非班停藥后平均2.1 d血小板計數可恢復。從以上數據來看，GIT發(fā)生率很小，但不可掉以輕心。在使用容易導致血小板減少的藥物時，一定要注意評估患者出血與血栓的風險，權衡利弊后，謹慎選擇藥物[15]。對于PCI術后短時間內出現的血小板減少癥，需要及時確診并處理，以避免不良事件的發(fā)生。