楊志清，齊昊

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，我國2型糖尿病患者中腎病的發(fā)病率高達(dá)30%～50%[1]，Kidney International上最新發(fā)表的中國腎臟疾病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)(CK-NET)2015年度報告顯示，糖尿病腎病已成為我國慢性腎病的首位病因，也是我國終末期腎病透析的主要病因[2]。目前，糖尿病腎病的治療主要以控制血糖、飲食指導(dǎo)等方式為主，且多項大型臨床研究均表明，強(qiáng)化控制血糖對于延緩糖尿病腎病的進(jìn)展具有積極作用?！短悄虿∧I病防治專家共識(2014版)》提到，目前用于糖尿病腎病的抗高血糖藥物主要包含雙胍類(如：二甲雙胍)、磺脲類(如：格列齊特、格列美脲)、格列奈類(如：瑞格列奈)、噻唑烷二酮類(如：吡格列酮)、α-糖苷酶抑制劑(如：阿卡波糖)、肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑(如：西格列汀)、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物(如：利拉魯肽)等[3]。本次研究擬用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析臨床糖尿病腎病患者口服降糖藥物用藥規(guī)律，總結(jié)用藥經(jīng)驗，為今后研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺檢索2009年—2017年住院的2型糖尿病腎病患者856 例，年齡(60.5±12.3) 歲，其中男360 例(42.1%)，女496 例(57.9%)；2型糖尿病腎?、瘛蚱?33 例，Ⅲ期173 例，Ⅳ～Ⅴ期150 例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病患者分期不標(biāo)準(zhǔn)者；資料不完整者。糖尿病患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專業(yè)委員會制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L；隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h的血糖值≥11.1 mmol/L。滿足上述任何一項即可診斷。糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[3]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，SAS軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，采用R軟件，運用Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥30%。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻數(shù)分析

對本研究的856 例2型糖尿病腎病患者臨床資料的用藥特征進(jìn)行分析，統(tǒng)計每種每類藥物的用藥頻次及頻率，用藥頻次為該種或該類藥物出現(xiàn)的總次數(shù)，即使用該種或該類藥物的患者數(shù)，用藥頻率=用藥患者例數(shù)/患者總數(shù)×100%。頻數(shù)分析結(jié)果顯示，阿卡波糖與二甲雙胍為2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物首要選擇，用藥頻率分別為54.2%和40.7%，其次為瑞格列奈，其余藥物用藥頻率均<20.0%(見表1)。按不同腎病分期進(jìn)行用藥頻數(shù)分析顯示，Ⅰ～Ⅲ期患者以阿卡波糖與二甲雙胍為主，用藥頻率均>40.0%，其次為瑞格列奈(24.2%)，使用頻率在20.0%～30.0%之間，其余各種藥物用藥頻率均<20%；Ⅳ～Ⅴ期患者則以阿卡波糖為主，占61.3%，二甲雙胍用藥頻率僅占30.7%，其余均<20.0%(見表2)。

表1 2型糖尿病腎病患者各種口服降糖藥物用藥頻數(shù)分析 n=856

2.2 按藥物分類進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計

按藥物分類進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計顯示，2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物以α-糖苷酶抑制劑為主，占68.8%，其次為雙胍類及格列奈類，其余類別降糖藥物使用頻率<20.0%(見表3)。不同腎病分期口服降糖藥物類別有所差別，Ⅰ～Ⅲ期患者以α-糖苷酶抑制劑及雙胍類為主，用藥頻率均>40.0%，格列奈類使用頻率在20%～30%之間，其余均<20%；Ⅳ～Ⅴ期患者則以α-糖苷酶抑制劑為主，占78.0%，雙胍類使用次之，占30.7%，其余均≤20.0%(見表4)。

表2 2型糖尿病腎病患者不同腎病分期各種口服降糖藥物用藥頻數(shù)分析

表3 2型糖尿病腎病患者各類口服降糖藥物用藥頻數(shù)分析

表4 2型糖尿病腎病患者不同腎病分期各類口服降糖藥物用藥頻數(shù)分析

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用關(guān)聯(lián)規(guī)則對聯(lián)合用藥規(guī)律進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，關(guān)聯(lián)藥物為阿卡波糖、二甲雙胍及瑞格列奈，支持度從高到低依次為二甲雙胍→阿卡波糖，瑞格列奈→阿卡波糖(見表5)。

表5 2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討 論

糖尿病屬于臨床常見的慢性疾病，我國糖尿病發(fā)病率逐年升高，總患病率已超過其他國家，糖尿病隨著病程進(jìn)展會產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，糖尿病腎病屬于常見的微血管并發(fā)癥，是引發(fā)患者死亡的重要原因[4]。在糖尿病患者中，約有25%的人出現(xiàn)腎臟并發(fā)癥，糖尿病腎病已成為發(fā)達(dá)國家終末期腎臟病的首要病因[5]。在我國，糖尿病腎病約占各種終末期腎病(ESRD)患者原發(fā)病因的16.4%[6]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，迄今尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為，其發(fā)生和發(fā)展與遺傳因素、血流動力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多因素有關(guān)。其中，長期高血糖所致的腎臟血流動力學(xué)紊亂、葡萄糖代謝異常是糖尿病患者腎臟病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素和基礎(chǔ)，故控制糖尿病腎病患者血糖水平、延緩腎病進(jìn)展在糖尿病腎病的防治中發(fā)揮重要作用[7]。

《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[1]中對8 類19 種用于糖尿病腎病患者的降糖藥物進(jìn)行了限定，其中作為2型糖尿病一線用藥的雙胍類如二甲雙胍主要為通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，其中二甲雙胍可促進(jìn)葡萄糖的利用，減少糖異生，并具有降血脂、降體質(zhì)量、耐受性良好、價格便宜等優(yōu)點，近年來研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠降低早期糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率[8]，也可通過抗炎、抗氧化等作用對糖尿病患者腎臟發(fā)揮多重保護(hù)作用[9-10]，但其主要用于早期的糖尿病腎病患者，嚴(yán)重腎功能不全時是否能用仍存在爭議。本次研究中二甲雙胍在糖尿病腎病各期患者中均有使用，但在糖尿病腎病Ⅳ～Ⅴ期時出現(xiàn)頻率較早期明顯下降，用藥符合其適用范圍，且所有患者均未出現(xiàn)肝功能損害、乳酸酸中毒等不良反應(yīng)，表明二甲雙胍作為糖尿病腎病患者降糖藥物使用較為安全，但由于本研究并未評估患者的腎小球濾過率(eGFR)，故在嚴(yán)重腎功能不全時用藥仍需慎重。α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖主要是通過抑制碳水化合物在小腸上端的吸收而降低餐后血糖，沒有活性成分是通過腎臟排泄的，故幾乎不會引起低血糖[11]，且由于胃腸道吸收率較小、全身不良反應(yīng)較少而較受歡迎，推薦用于Ⅰ～Ⅲ期的糖尿病腎病患者，國際腎臟病指南中建議終末期腎病患者禁用此類藥物，因其在糖尿病腎病透析患者中缺乏長期的臨床試驗研究[12]。本次研究顯示，α-糖苷酶抑制劑在我院糖尿病腎病患者口服降糖藥物中為首要選擇，且隨著糖尿病腎病分期的增加出現(xiàn)頻次逐漸降低，但頻率增高。結(jié)合終末期腎病口服降糖藥物頻率整體降低的情況，分析其可能為早期糖尿病腎病在口服降糖藥物上選擇較多且病例基數(shù)較大所致，也可能與臨床醫(yī)生在用藥選擇時更傾向于選擇常用降糖藥而未考慮其適用原則有關(guān)。

二甲雙胍、阿卡波糖與瑞格列奈均為降糖一線用藥，二甲雙胍可有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)，改善患者對胰島素的敏感性，提高葡萄糖使用效率。阿卡波糖通過延緩碳水化合物的吸收，有效控制患者餐后糖異生現(xiàn)象，抑制葡萄糖苷酶活性，發(fā)揮降糖作用。兩者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，增強(qiáng)降糖效果，改善預(yù)后，不良反應(yīng)較少[13]。既往研究[14-16]也顯示，二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖可能通過降低機(jī)體炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)而延緩糖尿病腎病進(jìn)展。瑞格列奈可高選擇性地阻斷胰島細(xì)胞上的K-ATP通道，開放電壓門控鈣通道，快速促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖，具有見效快、效率高等優(yōu)點，但其降糖迅速，易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，使血糖波動風(fēng)險增高，血糖波動幅度增加又會通過加快腎小管細(xì)胞增殖速度，誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)水平增高而加重腎損害[17]。而單用阿卡波糖降糖的低血糖發(fā)生率為0，故兩者聯(lián)合用于降糖具有“削峰去谷”的特點，可減少患者血糖波動[18]?？梢?，阿卡波糖聯(lián)合瑞格列奈用于糖尿病腎病患者可降低由血糖波動所致的腎損害，延緩腎病進(jìn)展。

綜上所述，2型糖尿病腎病患者口服降糖藥物主要以α-糖苷酶抑制劑及雙胍類為主，在不同腎病分期中用藥有所不同。聯(lián)合用藥主要以阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍或瑞格列奈為主，兩藥聯(lián)合可能會通過一定的協(xié)同機(jī)制延緩腎病進(jìn)展，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本次研究為2型糖尿病腎病口服降糖藥臨床用藥提供一定的參考，但僅挖掘單個中心數(shù)據(jù)存在一定局限性，有待進(jìn)一步整合多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘研究。