劉 棟，胡 敏，張翠杰，李芳華，翟亞玲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（鄭州450002）

乙肝病毒相關(guān)性腎炎（Hepatitis B virus associated-glomerulonephritis，HBV-GN）是一種由于乙肝病毒感染引起的腎臟損傷疾病。我國(guó)屬于HBV 高發(fā)區(qū)，HBV 患者中有23%～65%的患者會(huì)出現(xiàn)HBVGN［1］，因此存在廣泛的患病人群。目前臨床治療方式采用抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制，保肝藥物緩解肝部損傷，免疫抑制劑降低腎部發(fā)炎反應(yīng)［2］。中醫(yī)學(xué)上對(duì)HBV-GN 并沒(méi)有明確的定義，但根據(jù)臨床癥狀認(rèn)為水腫、溺毒、瘀證、肝著、水腫、脅痛等與這類腎病有關(guān)，其致病原因可能是由于體內(nèi)正氣不足，身心操勞過(guò)度、情志出現(xiàn)內(nèi)傷、體質(zhì)濕熱，同時(shí)又因?yàn)橥庑耙叨镜母腥?，?dǎo)致了氣血兩虛。中醫(yī)五行相生規(guī)律認(rèn)為“水生木”，腎為肝之母，肝為腎之子。肝與腎的關(guān)系密切，同寄相火，經(jīng)氣相通，會(huì)相互影響。因此本研究設(shè)想通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合，從肝腎相互影響的角度切入治療HBV-GN。中藥五酯軟膠囊臨床被用作護(hù)肝藥物，它能夠護(hù)肝、利膽，益氣補(bǔ)血，增加肝臟活性。而西藥他克莫司是通過(guò)抑制神經(jīng)鈣蛋白酶而阻斷T 細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，能夠顯著性緩解腎炎的臨床癥狀，抑制腎炎的繼續(xù)發(fā)生［3-6］。五酯軟膠囊在醫(yī)學(xué)臨床證實(shí)能有效抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升［7］，同時(shí)有研究顯示五酯軟膠囊能夠增加他克莫司的生物利用度［8-9］。因此本研究將采用西藥他克莫司抑制腎臟發(fā)炎聯(lián)合五酯軟膠囊保肝護(hù)肝，來(lái)探討他克莫司聯(lián)合五酯軟膠囊對(duì)乙肝相關(guān)腎病的治療效果如何，同時(shí)將進(jìn)一步探討對(duì)肝功能和腎功能的影響差異。由于HBV-GN 根據(jù)病理特征，發(fā)病率最高的為乙肝相關(guān)性膜性腎?。℉epatitis B virus associated-membranous nephropathy，HBV-MN），因此本研究的研究對(duì)象是確診為HBV-MN 的患者。

資料和方法

1 一般資料 研究選取我科2014 年1 月至2017年12 月收治年齡分布在20～70 歲之間，病程0.5～3 年的HBV-MN 病患者共80 例，隨機(jī)分為兩組。觀察組：男性23例，女性21例；平均年齡（42.43±5.27）歲。對(duì)照組：男性17例，女性21例；平均年齡（36.43±9.54）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟組織切片檢查或影像學(xué)檢查具有增生現(xiàn)象；血清檢查HBs Ag、HBe Ag和HBc Ab均呈陽(yáng)性，腎小球中有下述1種或多種HBV 抗原沉積：如HBs Ag、HBeAg和HBc Ab 在腎小球沉積。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)我國(guó)對(duì)于HBV-MN 診斷常用的參考標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV 抗原陽(yáng)性；腎臟病理表現(xiàn)為膜性腎病或膜增生性腎炎并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾??；腎組織切片上找到HBV 抗原；研究經(jīng)醫(yī)院藥事委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及其家屬均知情同意并簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：血清ANA、ANCA、抗ENA 抗體等自身免疫性抗體檢測(cè)陽(yáng)性；存在心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及腫瘤及其他嚴(yán)重疾病影響研究；妊娠、哺乳期性；存在感染或腫瘤相關(guān)性腎炎。

2 治療方法

2.1 觀察組：根據(jù)患者臨床癥狀給與他克莫司膠囊0.05～0.1 mg／（kg·d），2次／d；五酯軟膠囊（1粒0.5g，內(nèi)含6 mg五味子甲素）1粒，3次／d，治療療程為1個(gè)月。

2.2 對(duì)照組：依據(jù)患者臨床狀況僅給予他克莫司膠囊0.05～0.1 mg／（kg·d），2 次／d，療程1 個(gè)月。上述用藥會(huì)嚴(yán)密監(jiān)控患者耐受情況，若有不耐受及異常情況，立即停止用藥，記錄不采納于本研究數(shù)據(jù)內(nèi)。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 血液采集及相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)：依據(jù)符合資料收取標(biāo)準(zhǔn)，按照倫理審查委員會(huì)通過(guò)的研究方案進(jìn)行血液與組織的采集。血液樣本來(lái)自于納入研究患者抽血化驗(yàn)的樣本，在患者治療前及治療1個(gè)月后，早晨7點(diǎn)前空腹進(jìn)行靜脈采血，離心后保存于-40 ℃冰箱中，同時(shí)進(jìn)行尿液樣本采集，標(biāo)本收集后集中檢測(cè)。觀察對(duì)照組與觀察組的肝功能及腎功能變化情況。腎功能指標(biāo)：血液中的血肌酐（Serum creatinine，Scr）、血漿白蛋白（Albumin，ALB）、尿液中的24h 尿蛋白含量。肝功能指標(biāo)：HBV-DNA 含量及轉(zhuǎn)陰率，血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine transaminase，ALT）含量。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究統(tǒng)計(jì)收治頸椎病患者的一般資料、各組的治療效果，腎臟及肝臟指標(biāo)，對(duì)上述兩類指標(biāo)進(jìn)行比較。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 14.0，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用方差分析；P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司對(duì)HBV-MN 患者的腎功能影響 HBV-MN 患者治療前后，血液中血肌酐、白蛋白和尿液中的24 h 尿蛋白含量見表1。服用他克莫司后能夠降低血液內(nèi)Scr含量，降低尿液中尿蛋白的含量，比較治療前后指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而血液中白蛋白含量在他克莫司治療后，有上升趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組在治療后，血液中Scr和24 h尿蛋白含量也呈下降趨勢(shì)，且與治療前比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。觀察組血液中ALB上升趨勢(shì)，高于對(duì)照組，比較觀察組治療前后ALB 含量，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。治療后觀察組血液Scr、尿液24 h尿蛋均低于對(duì)照組且兩組統(tǒng)計(jì)具有差異（P＜0.05）。血液中ALB 含量，觀察組略高于對(duì)照組，治療后指標(biāo)比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表1 兩組患者經(jīng)藥物治療前后腎功能改善情況

2 五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司緩解HBV-MN 患者對(duì)肝功能的影響 針對(duì)HBV-MN 患者，治療前后檢測(cè)ALT 和HBV-DNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組經(jīng)他克莫司治療能夠降低ALT 在血液內(nèi)的含量，治療前后ALT 血液中含量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。觀察組聯(lián)合五酯軟膠囊和他克莫司治療后，血液中ALT含量也有明顯降低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，治療前后含量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。觀察組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。

聯(lián)合五酯軟膠囊治后，與單用他克莫司治療相比，ALT 指標(biāo)含量更低，且兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。分別計(jì)算兩組血液中HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率，觀察組高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者經(jīng)藥物治療前后肝功能改善情況

討 論

由于我國(guó)屬于乙肝疾病高發(fā)區(qū)域，乙肝病毒目前無(wú)有效治療方式，僅能通過(guò)抗病毒藥物，減少體內(nèi)病毒量，采用免疫制劑影響體內(nèi)免疫翻譯來(lái)達(dá)到控制疾病的作用［10-11］。乙肝病毒在體內(nèi)殘留時(shí)間長(zhǎng)，極易誘發(fā)其他疾病，HBV-GN 就是常見的一種乙肝誘發(fā)疾病，目前患病數(shù)較大，亟待有效的治療方法。目前有關(guān)HBV-GN 的致病大致有三類，HBV 病毒直接誘發(fā)腎臟病變，乙肝病毒抗原抗復(fù)合物在腎臟部位堆積導(dǎo)致腎臟免疫反應(yīng)而誘發(fā)的腎病；HBV 抗原在腎臟堆積誘發(fā)的腎病和HBV 復(fù)制過(guò)程中誘發(fā)腎臟代謝異常而導(dǎo)致的腎病［12-15］。中醫(yī)認(rèn)為HBV-GN 的病位在肝腎，根本病機(jī)是正氣不足引起肝腎陰虛，其重要的致病因素為瘀血阻滯、濕熱蘊(yùn)結(jié)，屬本虛標(biāo)實(shí)之病，可根據(jù)個(gè)人體質(zhì)分為肝膽濕熱、肝腎陰虛、瘀血內(nèi)結(jié)、肺腎氣虛、脾腎兩虛。由此可見，HBV-GN 腎炎與其他臟器息息相關(guān)，尤其是肝臟，中西醫(yī)研究均認(rèn)為其致病病因在肝臟，因此HBV-GN 的治療肝腎結(jié)合治療應(yīng)該會(huì)取得較大的效果。

他克莫司主要是通過(guò)與他克莫司結(jié)合蛋白（FKBP）-12以及FKBP-52 受體結(jié)合形成復(fù)合物，與神經(jīng)鈣蛋白酶結(jié)合并抑制其活性，而進(jìn)一步抑制T 細(xì)胞的活化達(dá)到免疫抑制的作用，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)的產(chǎn)生［16］。在1990年就有學(xué)者采用他克莫司治療局灶節(jié)段性腎小球硬化（Focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS），并取得一定治療效果［17］，近年研究顯示他克莫司在治療膜性腎病、微小病變腎病等各類腎病都具有一定的療效［18-20］，因此將他克莫司用于治療HBV-MN。由于他克莫司具有免疫抑制作用，長(zhǎng)時(shí)間服用可能對(duì)全身免疫反應(yīng)有影響，因此考慮加入中藥增加療效降低不良反應(yīng)。

五酯軟膠囊又名新藥南五味子軟膠囊，臨床上具有治療慢性、遷延性肝炎等肝細(xì)胞損傷所致的轉(zhuǎn)氨酶升高的用途。藥理研究顯示，五酯軟膠囊中主要成分是五味子甲素，具有顯著拮抗肝細(xì)胞損傷的作用，能增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)毒物的抵御能力和損傷修復(fù)能力以及抗突變能力，可促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和糖原的生物合成，加速氨基酸滲入人體肝臟速率，改善機(jī)體對(duì)糖的利用，提高機(jī)體能量供應(yīng)，有利于肝細(xì)胞功能的恢復(fù)［21-22］。中醫(yī)學(xué)上，作為主要成分，《神農(nóng)本草經(jīng)》上顯示五味子能夠“主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補(bǔ)不足，強(qiáng)陰，益男子精”，李東垣之《用藥法象論》：“生津止渴，補(bǔ)元?dú)獠蛔悖蘸纳⒅畾??！笨娤Ｓ骸侗静菔琛罚骸皩Ｑa(bǔ)腎，兼補(bǔ)五臟?！秉S宮繡《本草求真》：“益氣生津，補(bǔ)虛明目”。不論是從現(xiàn)代藥物研究還是中醫(yī)藥物使用，都顯示了五味子能夠益氣養(yǎng)元，補(bǔ)腎固肝，對(duì)腎臟的疾病具有治療作用［23-24］。恰好針對(duì)中醫(yī)上認(rèn)為的HBV-GN 是由于肝腎陰虛的原因有針對(duì)性的治療，因此將兩藥聯(lián)合使用，治療效果會(huì)得到加成的效果。上述研究結(jié)果顯示，他克莫司能夠?qū)BV-MN 的治療有一定效果，并且聯(lián)合五酯軟膠囊后，效果增加顯著。腎功能方面，他克莫司治療后，血液中Scr和尿液中24小時(shí)尿蛋白，含量均呈下降趨勢(shì)，而聯(lián)合五酯軟膠囊后，下降趨勢(shì)更明顯，且比較兩組治療后含量變化，存在顯著性差異。同時(shí)，五酯軟膠囊能夠增加他克莫司治療后，血液中ALB的上升趨勢(shì)，對(duì)照組與觀察組也存在顯著性差異。提示五酯軟膠囊能夠增加他克莫司對(duì)HBV-MN患者腎功能的改善情況，進(jìn)一步優(yōu)化治療效果。在肝功能方面，他克莫司治療能夠降低血液中ALT 的含量，且五酯軟膠囊能夠進(jìn)一步促進(jìn)ALT 的含量降低，顯示存在增強(qiáng)對(duì)肝功能的恢復(fù)，HBV-DNA 的轉(zhuǎn)陰率也在添加五酯軟膠囊后，有了較為明顯的上升，提示五酯軟膠囊能夠促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。上述結(jié)果顯示，五酯軟膠囊增加HBV-MN 的治療效果可能是通過(guò)抑制肝臟炎性反應(yīng)，抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升，降低HBV 的DNA 在肝臟復(fù)制，減緩了HBV 病毒對(duì)腎臟的攻擊，由此加強(qiáng)他克莫司免疫抑制作用，而達(dá)到緩解腎炎的效果。綜上，五酯軟膠囊能夠增強(qiáng)他克莫司在HBVMN 患者中腎炎的治療效果。