李春旭，Drio Pisignno ，趙宇,*，薛佳佳*

a Department of Orthopaedics, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

b National Enterprise for Nanoscience and Nanotechnology, Nanoscience Institute, National Research Council, Pisa I-56127, Italy

c Department of Physics, University of Pisa, Pisa I-56127, Italy

d Beijing Laboratory of Biomedical Materials, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China

增材制造（additive manufacturing, AM）是指一組生產(chǎn)技術(shù)，這些技術(shù)通過逐層模式的連續(xù)材料沉積將三維（three-dimensional, 3D）數(shù)字模型轉(zhuǎn)換為3D物理對象[1]。在20世紀80年代，AM的出現(xiàn)徹底改變了制造業(yè)的歷史。與傳統(tǒng)的制造方法相比，AM具有一些明顯的優(yōu)勢。常規(guī)制造包括成型（模具）或減材（加工）技術(shù)，需要昂貴的基礎(chǔ)設(shè)施和多個步驟，導致實時修改最終產(chǎn)品的能力受到嚴重限制[2]。相比之下，AM具有可設(shè)計性，可用于制造具有復雜幾何外形的物體?；诖?，AM技術(shù)自發(fā)現(xiàn)后不久就被應(yīng)用于醫(yī)學工程領(lǐng)域，并迅速發(fā)展以滿足患者和臨床醫(yī)生的需求[3,4]。事實上，在一些發(fā)展中國家，醫(yī)療器械過于昂貴，因此可通過利用AM技術(shù)制造診斷疾病和手術(shù)的醫(yī)療器械以及矯形器和假肢來降低成本[5,6]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2017年發(fā)布了將AM技術(shù)用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的第一版指南[7]。利用AM技術(shù)制作的解剖模型為手術(shù)計劃和過程模擬訓練提供了幫助，特別是在罕見的病理情況下，醫(yī)療器械和步驟的制定起著至關(guān)重要的作用[8]。

AM技術(shù)已被應(yīng)用于醫(yī)學的各個領(lǐng)域。本文中，我們主要關(guān)注了AM技術(shù)在藥物釋放系統(tǒng)、醫(yī)用植入物和醫(yī)療器械制造中的應(yīng)用進展，三種產(chǎn)品已經(jīng)在臨床上得到了大規(guī)模使用。AM技術(shù)在小規(guī)模生產(chǎn)需要頻繁調(diào)整劑量和具有復雜幾何外形的藥物方面具有明顯優(yōu)勢，對于患者的需求以及實現(xiàn)特定的藥物釋放曲線都是有利的，而常規(guī)的批量生產(chǎn)過程很難獲得這種特定的藥物釋放曲線[9-14]。AM技術(shù)還可被用于生產(chǎn)特制的醫(yī)療器械，從而可以為患者量身定制最終產(chǎn)品，并以非常低的成本實現(xiàn)。如今，設(shè)計和打印個性化的醫(yī)用植入物和假肢已成為金標準方法，對于許多需要特定結(jié)構(gòu)器械的患者來說，這是一種可靠的解決方案。AM技術(shù)已被廣泛用于制造牙科零件[15]、創(chuàng)傷醫(yī)用植入物和整形外科醫(yī)療器械[16]。組織和器官的生物打印也是一個新興領(lǐng)域，吸引了學術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注[17]。外科手術(shù)應(yīng)用包括解剖模型[18]、矯形器和假肢[19]，以及手術(shù)器械[20]。解剖模型有助于進行術(shù)前計劃和教育培訓[21]。矯形器和假肢應(yīng)用廣泛，其中包括可植入材料和外部裝置。個性化定制手術(shù)器械對于確保手術(shù)準確性和提高手術(shù)效率十分重要[22]。從這些角度出發(fā)，我們總結(jié)了AM技術(shù)在藥物、臨床植入物和醫(yī)療器械方面的應(yīng)用。我們還討論并解釋了在這些情況下，應(yīng)用AM技術(shù)的優(yōu)勢和局限性。最后，我們討論了AM技術(shù)存在的挑戰(zhàn)，并提供了有助于AM技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域大規(guī)模生產(chǎn)的未來發(fā)展方向。

2. 藥物

越來越多的研究涉及利用AM技術(shù)制造的諸如口服的藥物[圖1（a）[23] ]和透皮給藥藥物[6]，在此背景下，選擇的技術(shù)包括熔融沉積成型（fused deposition modeling, FDM）、立體光固化（stereolithography, SLA）、黏合劑噴射、粉末床打印、半固態(tài)擠出和噴墨打印[24]。盡管這類型藥物的研發(fā)仍處于起步階段，但這種制造方法在劑型和藥物配方方面具有一些明顯的優(yōu)勢。例如，與傳統(tǒng)制造相比，F(xiàn)DM技術(shù)能夠在相對較低的溫度下（90 ℃）打印不耐熱的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient, API），并可以以這種方式加工多種藥用級聚合物[25]。噴墨打印通過高通量篩選方法來識別3D打印化合物，導致多種生物相容性墨水的發(fā)展[26]。AM技術(shù)不僅優(yōu)于傳統(tǒng)制造技術(shù)，而且由于其成本較低，也適合為小型社區(qū)藥店和其他提供保健服務(wù)的設(shè)施提供便利。最近，在符合良好生產(chǎn)規(guī)范（good manufacturing practices, GMP）的情況下，使得FDM打印機和熱熔擠出機可持續(xù)和大規(guī)模地生產(chǎn)載藥絲成為可能[27]，這些工作表明了AM技術(shù)從概念驗證到實際應(yīng)用的過渡。

AM技術(shù)特別有利于促進不可釋放的可溶性化合物的藥物釋放。利用被歸類為速溶粉末擠出的一種新型AM技術(shù)，可生產(chǎn)負載伊曲康唑藥丸的無定形固體分散體，該分散體可立即從粉末材料中釋放。這種快速釋放技術(shù)也避免了FDM技術(shù)以生產(chǎn)絲狀纖維為基礎(chǔ)的長期開發(fā)時間[28]。最近的研究報道AM技術(shù)增強了創(chuàng)造脂質(zhì)導向概念的能力，以加強不溶于水或幾乎不溶于水的藥物的釋放 [29]。

由于物質(zhì)空間分布的準確性和靈活性，AM技術(shù)在多藥聯(lián)合配制中得到了廣泛的應(yīng)用。例如，Pereira等[30]成功打印了一種含有4種不同藥物成分的心血管復方制劑。在最近的研究中，Awad等[31]成功生產(chǎn)了由3D打印的毫米級藥丸（迷你藥丸），其中包含兩種在空間上隔離的藥物（撲熱息痛和布洛芬）。通過更換聚合物，雙重微型藥物可以實現(xiàn)定制的藥物釋放。一種藥物可立即從基質(zhì)中釋放，而第二種藥物可通過使用乙基纖維素獲得長效作用。在人體應(yīng)用途徑方面，口服和透皮給藥藥物都有潛力通過AM技術(shù)開發(fā)。

2.1. 口服藥物

AM技術(shù)在制藥學中被用于生產(chǎn)結(jié)構(gòu)和形狀復雜的口服藥物，這些口服藥物的生產(chǎn)成本低，或者是傳統(tǒng)方法無法實現(xiàn)的[32]。廣泛的AM技術(shù)可被用于輕松制造具有復雜幾何形狀的劑型，如具有內(nèi)部通道[33]、蜂窩狀[34]、網(wǎng)狀[35]或螺旋形[9]的微結(jié)構(gòu)制劑。由于特定結(jié)構(gòu)和層順序的設(shè)計差異，因此，可以通過調(diào)整3D打印材料的形態(tài)和尺寸以及體系結(jié)構(gòu)（如通過復合多層或殼核劑型）來定制藥物釋放曲線，以提供至少一種具有可變速率的API [36,37]。此外，復雜的支架和基質(zhì)的創(chuàng)建使得摻入載藥制劑或API成為可能。例如，這種功能可能有助于創(chuàng)建載體，如具有特定隔間的膠囊，載體可以合并各種類型的API，然后再將它們獨立釋放[38]。另外，該功能可以幫助生產(chǎn)可修飾的容器，以封閉載有藥物的藻酸鹽微珠[39]、聚合物納米膠囊[40]或自納米乳化的藥物輸送系統(tǒng)[41]。

與傳統(tǒng)的注塑成型（injection molding, IM）技術(shù)相比，AM技術(shù)可以更好地制造小批量的定制膠囊。通過3D打印個性化口服固體劑型和多顆粒系統(tǒng)，這兩個功能的優(yōu)點可以以協(xié)同的方式得以利用，從而在胃腸道中提供更好的藥物分散和分布，以及劑量的準確性和便利性。加工充滿載藥溶液或懸浮液的載體基質(zhì)是AM技術(shù)的另一個功能[42]，該方法可確保較高的劑量精度和時間效用。

2.2. 透皮給藥藥物

與3D掃描技術(shù)一起使用的高精度AM技術(shù)，已被用于制造可自動適應(yīng)的貼劑，并因此被用于制造個性化的透皮給藥藥物[圖1（b）[43] ]。一項研究強調(diào)，在一種生產(chǎn)含水楊酸的抗痤瘡裝置中，SLA技術(shù)優(yōu)于FDM技術(shù)，該方法顯示出更好的熱穩(wěn)定性、載藥量和分辨率[44]。與傳統(tǒng)藥物相比，該裝置還顯示出更快的藥物擴散特征，同時通過對給藥區(qū)域進行3D掃描來確定患者的解剖學要求，從而有助于個性化藥物打印[44]?；谕瑯拥母拍睿覀兝媚繕藗趻呙枘０逯谱髁艘环N個性化的、裝有抗菌金屬材料的聚己內(nèi)酯（PCL）敷料，并證明該敷料具有長效的抗菌素的釋放動力學特征，這在臨床實踐中是可取的，用以將醫(yī)療干預減少至最低水平[45]。在另一項研究中，研究人員使用電動流體力學（electrohydrodynamic, EHD）打印來制造抗菌PCL/聚乙烯吡咯烷酮貼劑，從而使負載的鹽酸四環(huán)素的釋放動力學的調(diào)節(jié)可以通過調(diào)整纖維圖案和組成來實現(xiàn)[46]。

微針經(jīng)皮給藥是一種微創(chuàng)方法，可改善藥物通過皮膚屏障的滲透[圖1（c）[47] ]。AM技術(shù)已被應(yīng)用于制造各種類型的功能化微針。在一項研究中，研究人員將胰島素-木糖醇涂層噴墨打印在了由SLA技術(shù)打印的金字塔形的樹脂微針上，該微針在保持蛋白質(zhì)完整性的同時顯示出快速的胰島素釋放[48]。在另一項研究中，連續(xù)的液體界面生產(chǎn)被用作一種在聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）基微針上涂覆模型蛋白的替代方法，并允許對涂覆模式進行空間控制[49]。為了優(yōu)化微針的幾何特性，采用可生物降解的聚乳酸陣列的化學蝕刻作為制造后階段[50]。用微針定制的夾板可實現(xiàn)個性化的藥物釋放，該藥物釋放可適應(yīng)皮膚的曲度，從而治愈扳機指[51]。還有人利用AM技術(shù)設(shè)計了一種仿生針，用以模擬蜜蜂刺針的倒刺，目的是通過區(qū)分倒刺設(shè)計參數(shù)來減少經(jīng)皮應(yīng)用時的拔出力和插入力[52]。

3. 醫(yī)用植入物

圖1. AM技術(shù)在制藥學中用于制造不同類型的藥物制劑。（a）口服藥物，經(jīng)John Wiley & Sons許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[23]，?2015；（b）透皮貼劑，經(jīng)John Wiley & Sons許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[43]，?2011；（c）微針透皮藥物，經(jīng)John Wiley & Sons許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[47]，?2016。

在臨床植入領(lǐng)域，形狀和功能設(shè)計的不斷發(fā)展，使得異物與人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)和組織有很高的匹配程度，同時也改善了它們的功能。AM技術(shù)通過構(gòu)建具有生物相容性和生物活性的結(jié)構(gòu)來彌補人體組織和植入物之間的差異，利用材料的獨特屬性來增強組織再生與植入物以及周圍組織的結(jié)合。目前的放射成像方法，如計算機斷層掃描（computed tomography, CT）可以創(chuàng)建一個精確的計算機輔助設(shè)計（computer-aided design, CAD）。這樣的設(shè)計可以作為AM的模型，以制造與植入位置匹配理想的植入物。機械載荷通常由硬結(jié)構(gòu)承擔，而從肌肉收縮到神經(jīng)處理等的一系列生物和化學功能主要由軟結(jié)構(gòu)承擔。

3.1. 硬結(jié)構(gòu)植入物

利用AM技術(shù)可以精確控制多孔結(jié)構(gòu)的內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)，這使得復雜的幾何形狀制造具有可重復性。在各種方法中，選擇性激光熔化（selective laser melting, SLM）由于其通用性和高精度，以及所制造的植入物的良好的表面光潔度和結(jié)構(gòu)完整性，被認為是一種非常有前途的醫(yī)療器械制造方法[53]。SLM是制作通常存在于脊柱融合植入物中小特征（＜ 500 μm）的最佳選擇。

硬結(jié)構(gòu)植入物在骨科損傷患者的治療中扮演著不可缺少的角色，它可以幫助患者復位結(jié)構(gòu)、保持結(jié)構(gòu)完整性和恢復運動能力。大多數(shù)植入物都有適合患者的標準尺寸。然而，對于存在解剖變異或有特殊疾病的患者，可能需要定制植入物以確保正確的匹配[54]。與牙科類似，CAD模型是基于患者的解剖結(jié)構(gòu)創(chuàng)建的，并通過放射成像確定，這使得利用AM技術(shù)設(shè)計和制造定制植入物成為可能。骨科植入物需要與患者自身的骨骼整合（或再生），以成功建立組織支撐，防止植入失敗。更具體地說，定制的骨科植入物與持續(xù)生長的骨骼無縫結(jié)合，且其柔韌的設(shè)計避免了應(yīng)力屏蔽。通過鈦合金（Ti-6Al-4V）的選擇性激光燒結(jié)技術(shù)可制造這種植入物。顱骨重建植入物可以用聚醚醚酮、不銹鋼和金屬鈦制成，而且可以根據(jù)個別患者的需求定制，然后預先制作。在最近的一項研究中，Zhang等[55]描述了具有完全等軸的細晶粒組織的鈦銅合金，在AM過程中顯示出良好的機械性能，以及優(yōu)異的抗菌性能、良好的生物相容性和耐腐蝕性。這些材料在生物醫(yī)學行業(yè)的應(yīng)用備受關(guān)注（圖2）[55]。

少數(shù)與植入物的結(jié)構(gòu)和成分相關(guān)的因素可以驅(qū)動其促進骨再生的能力。多孔結(jié)構(gòu)是確保植入物在組織和血管內(nèi)生長的關(guān)鍵特性[56]。利用高分辨率的AM技術(shù)可以制造多孔植入物，通過交織的骨網(wǎng)將植入物固定在相鄰的骨組織中。此外，具有生物可吸收性和骨誘導性的AM材料，如磷酸鈣骨水泥可以有效地加速骨生長[57]。最后，植入物可以集中和增強藥物與生長因子（如骨形態(tài)發(fā)生蛋白或血管內(nèi)皮細胞生長因子）的作用，確保植入部位的局部緩釋。通過這種方式，這種植入物促進了骨組織對這些化合物的系統(tǒng)性暴露[58]。此外，人們還呼吁采用小規(guī)模療法，強調(diào)提高成本效益[59]。Ren等[60]報道了使用一種通用的合成正交組裝方法，以可控的方式構(gòu)建3D多層交叉金屬氧化物納米線陣列。這使定制的導電性、多孔結(jié)構(gòu)和高表面積的納米器件得以實現(xiàn)，并有望應(yīng)用于脊髓損傷的修復（圖3）[60]。研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過在聚甲基丙烯酸甲酯中加入二氧化鈦（titanium dioxide, TiO2），利用光固化AM技術(shù)可以生產(chǎn)具有獨特抗菌性能的患者專用假牙[61]。

AM被公認為是一種制造耐用的人工植入物的可行且準確的方法，可與使用傳統(tǒng)制造技術(shù)和材料生產(chǎn)的人工植入物相媲美[62]。為了使用AM技術(shù)生產(chǎn)針對特定患者的植入物，植入物工程師和外科醫(yī)生之間的密切合作是必要的。在此類植入物的規(guī)劃階段，工程師根據(jù)外科醫(yī)生指定的手術(shù)要求進行設(shè)計，包括用于骨長入的多孔支架、骨固定的位置、所需植入物的最佳排列、需要重建的骨缺損以及特定的手術(shù)方法。通過這種方式，利用AM技術(shù)制造所需的幾何形狀，從而為每種外科應(yīng)用提供所需的物理和機械性能。

圖2. （a）打印的Ti-6Al-4V合金的光學顯微圖像，合金中粗糙的柱狀顆粒清晰可見；（b）打印的Ti-8.5Cu合金的光學顯微結(jié)構(gòu)，在相同的制造條件下沿構(gòu)造方向顯示出細密的、完全等軸的晶粒，層邊界用箭頭突出顯示。經(jīng)Springer Nature許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[55]，?2019。

圖3. 由“焊接”在交叉點處的交織的結(jié)晶三氧化鎢（WO3）半導體納米線形成的多孔結(jié)構(gòu)的透射電子顯微鏡圖像。經(jīng)Springer Nature許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[60]，?2020。

3.2. 軟結(jié)構(gòu)植入物

現(xiàn)今，對組織和器官的生物打印的需求越來越大。使用細胞相容性材料重建組織的復雜結(jié)構(gòu)一直是一個重大挑戰(zhàn)。例如，在呼吸空氣的脊椎動物中，循環(huán)系統(tǒng)和肺系統(tǒng)包含相互纏繞但彼此不相交的單獨通道網(wǎng)絡(luò)。模擬這些結(jié)構(gòu)是高度復雜的，并在微加工方面要求嚴格。AM技術(shù)已成功應(yīng)用于制造生成組織結(jié)構(gòu)的軟結(jié)構(gòu)植入物，如心臟組織、腎臟、肝臟、血管、耳朵和軟骨。然而，為了縮小3D打印的解剖模型與人體軟結(jié)構(gòu)之間的差距，還需要進一步的研究。事實上，大多數(shù)3D打印的材料都缺乏逼真度，無法充分模擬人體生物軟組織。因此，為了軟化已經(jīng)使用適當?shù)那绑w材料打印的結(jié)構(gòu)，可能還需要后處理。

圖4. （a）在高血流狀態(tài)下，體外培養(yǎng)的發(fā)育中的腎臟類器官表現(xiàn)出在腎發(fā)生過程中增強的血管形成，經(jīng)Springer Nature許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[64]，?2019；（b）神經(jīng)系統(tǒng)芯片模型的3D通道打印（i）、密封打印（ii）和腔室打?。╥ii）；（c）具有周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元（i）、雪旺細胞（ii）和終末細胞（iii）連接的3D打印神經(jīng)系統(tǒng)芯片示意圖；（d）硅樹脂微通道的圓形圖案，用于塑料器皿中的軸突引導；（e）神經(jīng)系統(tǒng)芯片。（b）～（e）經(jīng)Royal Society of Chemistry許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[65]，?2016。

Grigoryan等[63]表明，天然的和合成的食品級染料可以用作光吸收劑，以立體光刻工藝生產(chǎn)包含復雜的和功能性的血管結(jié)構(gòu)的水凝膠。使用這種方法，他們展示了功能性的血管拓撲結(jié)構(gòu)，用于研究流體混合器、瓣膜和系統(tǒng)，用于血管間運輸、營養(yǎng)物質(zhì)運輸和宿主移植。源自人類多能干細胞的腎臟類器官具有腎小球和腎小管樣隔室，這種隔室在靜態(tài)培養(yǎng)中大部分是無血管的和不成熟的。Homan等[64]和Johnson等[65]證明，在血流狀態(tài)下培養(yǎng)的血管化的腎臟類器官擴大了內(nèi)源性內(nèi)皮祖細胞池，并生成了由壁細胞包圍的可灌注管腔的血管網(wǎng)絡(luò)[圖4（a）[64] ]。

在心肌梗死的治療中，間充質(zhì)干細胞的3D打印已被證明可以有效減少梗死后瘢痕組織的形成和膠原沉積[66]。然而，細胞分泌治療細胞因子的轉(zhuǎn)運受限限制了植入部位的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，使用開發(fā)的基于交聯(lián)的聚（乙二醇）二甲基丙烯酸酯的微通道水凝膠貼劑，可以有效地去除凝膠-組織界面，其可以充當生物分子運輸?shù)奈锢砥琳?，從而有助于細胞因子的運輸。近年來，大量的研究致力于研究細胞環(huán)境的動態(tài)變化對組織功能的影響。因此，基于微流體的細胞培養(yǎng)平臺已被改進為器官生物工程的有效實驗工具。人類肝癌細胞系（human hepatoma cell line, HepG2）、人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cell, HUVEC）和PCL被用于開發(fā)3D打印的肝單芯片平臺[67]。腎臟研究展示了一種嵌入人腎臟干/祖細胞的生物人工腎小管裝置[68]。研究人員證實，肝單芯片和異型細胞類型的功能大大改善。微流體技術(shù)也已被用于打印神經(jīng)系統(tǒng)芯片[圖4（b）～（e）[65] ]，Johnson等[65]描述其可作為研究神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的模型。微通道是利用微擠壓AM技術(shù)制造的，用以進行隔室和軸突對齊，進而實現(xiàn)細胞分離。這些系統(tǒng)的未來研究將包括開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新策略，以及進一步研究個性化3D打印模型的體外功能。

雖然生物打印已經(jīng)有許多成功的例子，但仍有幾個問題需要解決。細胞的長期生存能力是主要問題之一。另一個問題涉及改善細胞增殖的控制，以獲得充足的支持以及功能性細胞和組織的穩(wěn)態(tài)。細胞類型是非常重要的，因為細胞必須能夠重建具有多種尺寸、結(jié)構(gòu)和功能的器官構(gòu)建塊狀物。此外，應(yīng)用于AM的組織應(yīng)該能夠承受打印過程中的剪切應(yīng)力和壓力，以及可能存在的有害化合物和非生理的pH值的影響。除了上述條件外，支架材料還應(yīng)滿足嚴格的標準，如適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)和機械性能、無毒副產(chǎn)物和生物相容性，這些都將嚴重影響細胞的增殖、黏附和遷移[69]。

由于AM技術(shù)可以精確地復制個體的面部特征，因此在顱面重建手術(shù)中，AM技術(shù)的應(yīng)用受到了特別的關(guān)注。患者的軟骨和硅膠假肢通?？梢蕴娲騽?chuàng)傷事件或先天性問題而受損的耳部區(qū)域。然而，這樣的解決方案是昂貴的，而且患者通常必須多次訪問醫(yī)院。此外，如果不切除健康組織或使用額外的填充物，很難獲得完全適合缺損部位的形狀。幸運的是，復合材料結(jié)構(gòu)已被證明能夠滿足受損耳朵的幾何形狀和解剖結(jié)構(gòu)。掃描打印拋光鑄造（scanning printing polishing casting, SPPC）技術(shù)被用于生產(chǎn)低成本的軟組織人工耳朵[70]。Unkovskiy等[71]制作了一個人工鼻子，除了硅基植入物外，還應(yīng)用了后處理染色和密封方法。結(jié)果，該人工鼻子與患者的缺損部位完全吻合。有研究人員還給嬰兒植入了一種定制的、抗塌陷的基于PCL的生物可吸收的氣管夾板[72]。AM技術(shù)對于為兒科患者生產(chǎn)非標準化植入物特別有用。所有上述研究表明，隨著AM技術(shù)的發(fā)展，打印器官正朝著更精細、更復雜的結(jié)構(gòu)發(fā)展。

因為目前尚無可用的單獨材料能夠完全模擬彈性組織和生物組織，所以包含多種材料類型的復合材料是一種使用AM技術(shù)生產(chǎn)人體組織的有前途的材料。可根據(jù)選定的生物材料來設(shè)計多材料復合材料，以復制人體組織的機械特性和結(jié)構(gòu)[73]。

4. 醫(yī)療器械

醫(yī)療器械通常是指直接或間接用于人體的工具，以達到診斷和治療患者的目的。大部分器械在診斷和治療過程中用于體外，少部分器械在手術(shù)時用于體內(nèi)輔助治療。AM技術(shù)已為診斷和治療目的制造和開發(fā)了不同類型的醫(yī)療器械。

4.1. 診斷工具

AM技術(shù)的應(yīng)用可以達到更好的臨床評價和評估以及更準確的診斷。AM技術(shù)還有助于可視化患者特定的器官解剖結(jié)構(gòu)。術(shù)前計劃所能獲得的信息量已經(jīng)大大超過了單器官的特征。因此，我們認為手術(shù)計劃和教育是AM技術(shù)應(yīng)用的重要領(lǐng)域之一。肝臟模型的制造就是一個例子，日益增長的移植需求和有限的尸體肝臟數(shù)量刺激了患者對健康人捐贈器官的需求。Zein等[74]描述了具有適當顏色編碼的血管系統(tǒng)的透明模型。6例患者的肝臟模型在天然和打印器官之間顯示出相同的幾何和解剖特征。CT掃描用于可視化肝臟、腫瘤、血管和器官輪廓的3D解剖結(jié)構(gòu)。硅樹脂被用來填充和組裝多層結(jié)構(gòu)?；颊唠S后成功接受了腹腔鏡右半肝切除術(shù)。另一個基于3D打印體模的術(shù)前計劃案例發(fā)生在腎臟惡性腫瘤建模的背景下[75]。SLA的AM技術(shù)利用紅色半透明可疑惡性腫瘤模型，制作了5個半透明腎單位的物理模型。這些患者隨后成功地接受了部分腎臟切除術(shù)。據(jù)預測，制造一個具有透明實質(zhì)、彩色編碼的血管化和腫瘤部位的真實大小的肝臟模型的成本將低于150美元[76]。

為了便于兒科腹腔鏡腎盂成形術(shù)的開展，研究人員對輸尿管、腎盂和腎臟的硅膠模型進行了改進[77]。由于組織脆弱、縫線更細、工作空間更小，因此該操作極具挑戰(zhàn)性。因此，需要針對硅膠模型進行嚴格的培訓。醫(yī)學成像模態(tài)用于測試打印的模型，如二維（two- dimensional, 2D）和3D超聲以及磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）。硅膠模型的生產(chǎn)成本不到 100 美元，人工操作也僅需要幾個小時。

近年來，AM模型已在心臟病領(lǐng)域得到應(yīng)用，重點是先天性心臟病患者[圖5（a）[78] ]。這種兒科模型具有很強的教育價值。他們可能會提出復雜的解剖學概念，如異型癥候群、錯位型室間隔缺損和雙出口右心室。3D打印的模型使主動脈疾病的治療相對容易一些，因為它們可以精確地再現(xiàn)主動脈的解剖結(jié)構(gòu)和直徑。AM模型也已被成功應(yīng)用于治療患有肥厚型心肌病和心臟腫瘤的患者，病變的大小是決定手術(shù)策略選擇的主要參數(shù)，如心臟移植或全切除術(shù)。在這種框架下，3D模型的實施可以快速理解解剖學上的心臟缺陷，如十字交叉的房室連接等復雜情況[79]。

AM技術(shù)被越來越多地應(yīng)用于研究患有退行性疾病的患者。Marks等[80]證明一種3D打印的大腦系統(tǒng)可顯示阿爾茨海默病的不同階段。該系統(tǒng)是一種教育工具，可幫助研究人員了解海馬體和大腦皮層的逐漸退化性變化。利用該系統(tǒng)捕獲并打印5名患者大腦的磁共振圖像，打印每個模型所需的時間為15～20 h，但這些模型尚不能用于診斷，而僅用于教育目的。

4.2. 治療工具

基于臨床應(yīng)用，我們將治療器械分為假肢、矯形器械和手術(shù)工具。假肢是指附著在身體外部的人工肢體，如假手、假臂和假腿。矯形器械主要是與治療相關(guān)的輔助工具，如石膏、夾板等。手術(shù)工具是在手術(shù)過程中使用的工具，包括基本設(shè)計基于傳統(tǒng)器械的手術(shù)工具，如手術(shù)鑷子，以及為特定疾病的手術(shù)治療而定制的手術(shù)工具（如腹腔鏡或內(nèi)鏡器械）。

4.2.1. 假肢

與許多傳統(tǒng)的固體結(jié)構(gòu)相比，由AM技術(shù)生產(chǎn)的3D結(jié)構(gòu)可以經(jīng)過精心設(shè)計，達到較高的比強度。這樣的結(jié)構(gòu)比實心結(jié)構(gòu)需要更少的材料來實現(xiàn)類似的性能，同時使它們具有更好的資源效率。事實上，減輕重量是假肢應(yīng)用的首要任務(wù)。Pham等[81]故意在3D打印的塑料和金屬晶格中引入明顯的缺陷，以使其更堅固。這種策略在更大程度上模擬了可以增強普通晶體材料機械性能的結(jié)構(gòu)和組成缺陷。

失去肢體是一個創(chuàng)傷性的事件，無論是由于事故、戰(zhàn)斗或為了解決日益增長的腫瘤或其他惡化的疾病所做的決定。截肢會對患者的生活質(zhì)量造成持久的影響，也會使患者的家人和朋友遭受痛苦?？梢猿志脻M足機械要求的假腿和假手臂，可以充分恢復站立和行走等運動功能。然而，利用現(xiàn)代的AM技術(shù)可以改進人工手臂和腿?；谶@些技術(shù)，可以建立大量的快速定制的3D打印制造商，為截肢患者生產(chǎn)低成本和功能齊全的假肢。這一發(fā)展將不可避免地影響未來的矯形器市場，包括大型和中型商業(yè)公司。

Herbert等[82]利用一種高效、簡單的AM技術(shù)，開發(fā)了一種能夠使患者舒適使用的簡易假肢腳。Zuniga等[83]為上肢脫臼的兒童制備了一種低成本的3D打印手[圖5（b）[83] ]。隨后的調(diào)查結(jié)果表明，在家庭和學校的多種活動中，假肢手可以對兒童的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。

圖5. 醫(yī)療器械分類。（a）1日齡男性肺動脈閉鎖合并肺動脈分支匯合及多支主肺側(cè)支（MAPCA）患者心臟和大血管的實際尺寸3D模型。經(jīng)Elsevier許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[78]，?2015。（b）3D打印的部分假手[83]。（c）剛度可調(diào)的踝足矯形器[19]。（d）兩個打印的聚乳酸手術(shù)牽開器。經(jīng)Elsevier許可，轉(zhuǎn)載自參考文獻[20]，?2014。

4.2.2. 矯形器

AM技術(shù)定制足部矯形器、踝足矯形器[圖5（c）[19] ]和腕部夾板[84]的能力已得到證明，其在有限的臨床評估中具有良好的適配性和足夠的力量。然而，AM技術(shù)在矯形學領(lǐng)域的應(yīng)用仍有許多障礙需要解決。這些障礙包括：AM系統(tǒng)缺乏臨床和設(shè)計接口[85]、不經(jīng)濟的生產(chǎn)量和材料成本，以及有限的材料強度[86]。多個軟件平臺在研究中被采用，以處理矯形器的3D幾何形狀。為了有效地實現(xiàn)這些幾何圖形，研究人員專門為AM矯形器設(shè)計了一個軟件平臺。利用AM技術(shù)還可以提高已實現(xiàn)組件的美觀性、復雜性和功能性，從而克服臨床障礙以提高療效和適應(yīng)性，并縮短交貨時間（如當天就診）。制造成本和制造時間被認為是AM技術(shù)應(yīng)用于矯形器的兩個主要障礙。事實上，AM技術(shù)要求設(shè)備的初始投資相對較高，但隨著AM行業(yè)和技術(shù)的進步，預計AM設(shè)備的價格將會下降，而材料沉積速率將會上升。AM技術(shù)的應(yīng)用反過來可以產(chǎn)生更好的設(shè)計。例如，稀疏結(jié)構(gòu)和拓撲優(yōu)化可以保證材料的高效應(yīng)用。另外，將設(shè)計工具整合到矯形醫(yī)生的工作流程中是很容易的。矯形器的耐用性和安全性是極為重要的，因為矯形器是在反復加載條件下應(yīng)用的，需要具有一定的疲勞強度和極限強度。盡管大多數(shù)關(guān)于AM矯形器的研究都是在實驗室條件下進行的，但仍需要進行長期研究以探索可實現(xiàn)的耐久性。例如，熱塑性材料可以用碳纖維加固[87]，以獲得更堅固耐用的組件。

4.2.3. 手術(shù)工具

隨著放射成像技術(shù)的發(fā)展，基于患者解剖結(jié)構(gòu)的CAD重建得以實現(xiàn)，這為患者提供了特定的設(shè)計和制造，以及定制的外科設(shè)備。目前，大多數(shù)手術(shù)設(shè)備都是為普通患者設(shè)計的，在很大程度上是一種非特定的形式。盡管如此，獨特的解剖特征或極其復雜的醫(yī)療過程可以得益于定制的設(shè)備，使操作更可控、更簡化，從而降低產(chǎn)生并發(fā)癥的風險[88]。AM技術(shù)不僅可以快速地將CAD設(shè)計轉(zhuǎn)換為可用的工具，以滿足大型機構(gòu)（如醫(yī)院手術(shù)室）不斷增長的需求，從而生產(chǎn)出高效的設(shè)備，還可以降低工具的成本。一項研究表明，基于聚乳酸的3D打印牽開器與不銹鋼牽開器相比，成本僅為不銹鋼牽開器的1/10 [圖5（d）[20] ]。只要該技術(shù)能夠大規(guī)模實施，這種系統(tǒng)就能大大節(jié)省成本。即使在極端環(huán)境下，如長期太空任務(wù)中，3D打印手術(shù)工具也被證明是有效的[89]。事實上，在低收入國家和組織中，3D打印手術(shù)設(shè)備的成本效益使得這種設(shè)備既可行又非常實用。

AM技術(shù)已經(jīng)被用于創(chuàng)制個性化的外科手術(shù)工具。Navajas和Ten Hove [90]報道了一個通過AM技術(shù)配合患者手術(shù)定制經(jīng)結(jié)膜玻璃體切除術(shù)的套管制造的例子，在這個過程中，眼睛的凝膠狀物質(zhì)被生理鹽水替代。在這種情況下，套管的功能沒有變化，而AM技術(shù)可以根據(jù)不同的手術(shù)器械定制套管的尺寸。Walker等[91]開發(fā)了一種類似的方法，用于設(shè)計測量工具來估計用于乳房腫瘤切除手術(shù)的探針大小。測量工具的一般設(shè)計與探針相似，其手柄上有一個球體。然而，根據(jù)每個患者的需要，球的直徑通過AM技術(shù)可以在1.5～5 cm的范圍內(nèi)調(diào)整。這樣既可以選擇合適的探頭，又可以避免因探頭尺寸不對而造成不必要的消毒。

AM技術(shù)也可以被用于制造額外的零件。根據(jù)Walter等[92]的一項研究，在傳統(tǒng)結(jié)腸鏡上添加一個結(jié)腸鏡蓋，可以提高儀器的視野，并識別結(jié)腸中息肉的存在。利用AM技術(shù)可定制各種大小的結(jié)腸鏡蓋。Ko等[93]指出，內(nèi)鏡帽是在傳統(tǒng)內(nèi)鏡形狀的基礎(chǔ)上添加的零件以便于探查病灶，并根據(jù)要實施的程序而有所不同。例如，食道活檢用的是一個寬頭帽。Steinemann等[94]定制了一種插入式空間支架，以暴露食管黏膜，并協(xié)助一種新型腹腔鏡手術(shù)，目的是切除食管遠端黏膜。

使用AM技術(shù)已經(jīng)設(shè)計出了創(chuàng)新的儀器，用于治療各種癌癥或提供姑息治療[95]。Chen等[96]介紹了一種新型且廉價的熱凝固劑，用于治療宮頸癌。宮頸癌是一種女性宮頸細胞異常生長的疾病。同時，Menikou等[97]提出了一種采用熱燒蝕的MRI兼容裝置。在Peikari等[98]的一項研究中，研究人員將手術(shù)區(qū)域與用于近距離治療的3D打印設(shè)備直接接觸。Dikici等[99]提出了一種新的設(shè)備，用于實施一種特殊的婦科手術(shù)，即使用腹腔鏡方法摘除子宮。Rugg等[100]使用AM技術(shù)定制了一種手機，用于攜帶掃描纖維內(nèi)窺鏡，這是一種不使用X射線獲取牙科圖像的特殊設(shè)備。Traeger等[101]提出了一種在切除胃腸道腫瘤后植入細胞膜片的裝置，涉及細胞膜片載體的AM。Zizer等[102]提出了一種個性化的微創(chuàng)手術(shù)機器人（套管系統(tǒng)），適用于切除胃腸道腫瘤的特定手術(shù)，也可在腹腔鏡環(huán)境下切除腎臟小腫瘤[103]。

5. 結(jié)論和前景

本文綜述了AM技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用。AM技術(shù)正在成為醫(yī)學界廣泛接受的一種技術(shù)，因為它提供了針對特定患者的設(shè)計，具有高復雜性、按需生產(chǎn)和高生產(chǎn)效率的特點。如表1 [9,19,31-44,53,60,62-64,69,74-82,84-86,88]所示，使用AM技術(shù)設(shè)計的藥物具有受控的釋放動力學，并具有良好的療效。利用AM技術(shù)制造的醫(yī)療植入物可以提高治療的安全性和準確性。通過這種先進的技術(shù)，術(shù)前模型可以幫助外科醫(yī)生計劃手術(shù)，而生成的手術(shù)工具可以幫助解決某些手術(shù)問題并縮短手術(shù)時間。假肢和矯形器為患者提供個性化設(shè)計，以恢復某些功能并改善其生活質(zhì)量。

盡管AM技術(shù)已成功用于醫(yī)療領(lǐng)域，但仍有一些問題需要解決，如表1 [9,19,31-44,53,60,62-64,69,74-82,84-86,88]所示。未來，對AM技術(shù)的關(guān)鍵加工參數(shù)進行優(yōu)化并開發(fā)更多的生物材料是很有必要的。

表1 AM技術(shù)在藥物、醫(yī)用植入物、醫(yī)療器械等臨床應(yīng)用中的主要特點、優(yōu)勢、局限性、挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向

致謝

本研究由國家重點研究開發(fā)項目（2018YFB1105504）和國家自然科學基金（81572093）資助。本工作也得到了北京生物醫(yī)學材料實驗室和北京化工大學啟動基金的支持。

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