陳鐵 江曉暉 高志斌 朱漢達(dá) 徐愛(ài)兵 吳金東 曹廣鑫 張學(xué)良 王鼎 劉浩鋒

胃癌是較為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，具有發(fā)病率、死亡率高及預(yù)后差等特征［1］。 隨著我國(guó)老齡化的加重，老年胃癌病人數(shù)量也進(jìn)一步攀升。 胃癌根治術(shù)是臨床治療胃癌的主要手段，老年人多數(shù)免疫力低下及基礎(chǔ)疾病較多，病人術(shù)后進(jìn)行單純靜脈化療，其療效并不理想，且易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2-5］。 腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熓且罁?jù)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞對(duì)溫度的耐受性差異，及其對(duì)化療藥物的熱增敏效應(yīng)的原理，集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療手段［6］。 本研究于胃癌術(shù)后采用腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合常規(guī)靜脈化療，取得了滿(mǎn)意結(jié)果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析南通市腫瘤醫(yī)院2012 年5 月至2015 年3 月收治的86 例進(jìn)展期胃癌術(shù)后老年病人的臨床資料，依據(jù)術(shù)后是否進(jìn)行腹腔恒溫?zé)峁嘧⑵浞譃閷?duì)照組42 例(術(shù)后未進(jìn)行腹腔恒溫?zé)峁嘧?及觀(guān)察組44 例(術(shù)后進(jìn)行腹腔恒溫?zé)峁嘧?。 對(duì)照組男26 例，女16 例，年齡67～73 歲，平均(70.35±4.22)歲；病變部位：胃竇癌29 例，胃體癌6 例，胃底賁門(mén)癌7 例。 觀(guān)察組男29 例，女15 例；年齡66 ～72 歲，平均(69.83±5.27)歲；病變部位：胃竇癌31 例，胃體癌7例，胃底賁門(mén)癌6 例。 2 組性別、年齡及病變部位等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。 本研究中所有研究對(duì)象均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)術(shù)中及術(shù)后病理學(xué)的診斷確診為胃癌［7］；所有病例全部為行胃癌根治術(shù)且術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤突破漿膜面(術(shù)后病理亦證實(shí))T4 期病人；(2)年齡≥65 歲；(3)行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)；(4)無(wú)手術(shù)及化療禁忌；(5)無(wú)腹部感染；(6)病人配合度積極。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)免疫功能缺陷、造血系統(tǒng)障礙或全身感染者；(2)嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；(3)預(yù)計(jì)生存期低于6 個(gè)月；(4)合并腦轉(zhuǎn)移、其他惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)靜脈化療方案：胃癌手術(shù)后2 周，靜脈滴注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337)130 mg/m2，第1 天；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)1500 mg，口服，2 次/d，第1 ～14 天；21 d為1 個(gè)療程，共8 個(gè)療程。 觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒?，具體方法：術(shù)后當(dāng)天采用體外循環(huán)熱灌注機(jī)(廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司)進(jìn)行腹腔循環(huán)熱灌注療法，多西他賽75 mg/m2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543)＋3000 mL 生理鹽水加熱至38℃，注入腹腔，流速100 ～200 mL/min，腹腔內(nèi)溫度控制在40℃～45℃，持續(xù)1 ～1.5 h。 灌注期間，需密切監(jiān)護(hù)病人心電等生理指標(biāo)，根據(jù)具體情況合理調(diào)控灌注機(jī)。 灌注后，開(kāi)放引流管，留1000 mL 化療液于腹腔，每2 d 灌注1 次，共3 次。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 于常規(guī)化療前及化療結(jié)束1 個(gè)月，采集其空腹靜脈血，通過(guò)流式細(xì)胞儀(購(gòu)自德國(guó)Partec公司)檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群CD4＋、CD8＋水平，并計(jì)算CD4＋/CD8＋；通過(guò)ELISA 法(試劑盒購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平；通過(guò)電化學(xué)發(fā)光儀與配套試劑盒(購(gòu)自西安瑞邁分析儀器公司)檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。

1.4 生存情況 化療后通過(guò)電話(huà)或復(fù)診方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，對(duì)2 組病人1 年、3 年生存率進(jìn)行比較分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件整理分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組免疫功能比較 化療后，對(duì)照組CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋與化療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而觀(guān)察組的CD4＋、CD4＋/CD8＋明顯高于化療前及對(duì)照組(P＜0.05)，CD8＋明顯低于化療前及對(duì)照組(P＜0.05)。 見(jiàn)表1。

表1 2 組免疫功能指標(biāo)比較

注：與化療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋/CD8＋對(duì)照組（n＝42） 化療前 31.52±4.16 35.41±5.28 0.89±0.17化療后 30.07±5.62 35.79±4.80 0.88±0.15觀(guān)察組（n＝44） 化療前 30.79±5.20 35.17±4.35 0.87±0.13化療后 41.65±6.33*△ 30.61±3.88*△ 1.38±0.25*△

2.2 2 組相關(guān)因子水平比較 化療后，2 組VEGF 及MMP-9 水平均明顯低于化療前(P＜0.05)，觀(guān)察組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。 見(jiàn)表2。

表2 2 組相關(guān)因子水平比較

表2 2 組相關(guān)因子水平比較

注：與化療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 VEGF（pg/mL） MMP-9（ng/mL）對(duì)照組（n＝42） 化療前 183.26±15.77 237.52±33.15化療后 110.41±12.36* 135.07±23.49*觀(guān)察組（n＝44） 化療前 185.06±20.14 235.10±30.20化療后 73.64±8.76*△ 93.14±10.07*△

2.3 2 組腫瘤標(biāo)記物水平比較 化療后，2 組CEA 及CA19-9 水平均明顯低于化療前(P＜0.05)，觀(guān)察組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。 見(jiàn)表3。

表3 2 組腫瘤標(biāo)記物水平比較

表3 2 組腫瘤標(biāo)記物水平比較

注：與化療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 CEA（μg/L） CA19-9（U/mL）對(duì)照組（n＝42） 化療前 46.20±7.58 75.69±10.12化療后 19.37±3.40* 35.36±4.15*觀(guān)察組（n＝44） 化療前 48.63±8.22 77.50±11.04化療后 11.75±2.08*△ 21.41±2.88*△

2.4 2 組生存情況比較 觀(guān)察組化療后1 年生存率(90.91%)與對(duì)照組(88.10%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀(guān)察組化療后3 年生存率顯著高于對(duì)照組(75.00%比50.00%，P＜0.05)。

3 討論

腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒煼绞綄岑熍c化療相結(jié)合，具有明顯殺滅癌細(xì)胞、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、強(qiáng)化機(jī)體免疫的作用，從而可有效防止病灶轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)［6］。

T 淋巴細(xì)胞亞群水平變化可有效反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能的變化，其中CD4＋、CD4＋/CD8＋所占比例越高，機(jī)體免疫功能越強(qiáng)，而CD8＋水平越高，機(jī)體免疫功能就越弱。 本研究發(fā)現(xiàn)，化療后，對(duì)照組CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋與化療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而觀(guān)察組的CD4＋、CD4＋/CD8＋明顯高于化療前及對(duì)照組，CD8＋明顯低于化療前及對(duì)照組。 提示腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合常規(guī)靜脈化療可有效改善老年胃癌病人的免疫功能。 因?yàn)楹銣責(zé)峁嘧⒒煹母邷卦黾恿四[瘤細(xì)胞的抗原性，激活機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)細(xì)胞受熱時(shí)能啟動(dòng)熱休克蛋白基因，促進(jìn)熱休克蛋白的合成，并特異性地參與腫瘤免疫過(guò)程，進(jìn)而改善老年胃癌病人衰退的免疫功能［8-9］，提高臨床治療效果。

VEGF 是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)能促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的強(qiáng)力因子，也是促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)因子，直接參與腫瘤血管的形成，其水平可反映腫瘤的侵襲能力［10-11］；MMP-9 是MMP 中分子量最大的酶，不僅能降解胞外基質(zhì)及基底膜，還能改建胞外基質(zhì)，與腫瘤新生血管的形成、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［12］。 CEA 及CA19-9 為胃癌臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，可根據(jù)其表達(dá)水平評(píng)估癌癥的臨床療效及預(yù)后。 本研究發(fā)現(xiàn)，化療后，對(duì)照組VEGF、MMP-9、CEA 及CA19-9 水平明顯低于化療前，而觀(guān)察組則明顯低于化療前及對(duì)照組。 提示腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合常規(guī)靜脈化療可有效抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，臨床治療效果顯著。 因?yàn)楦骨缓銣責(zé)峁嘧⒒煹臒岑熃档土思?xì)胞的穩(wěn)定性，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅；增加了腹腔內(nèi)抗癌藥物濃度，為腹腔提供持久恒定的高藥物濃度，從而延長(zhǎng)藥物與腹腔內(nèi)器官充分、均勻的接觸時(shí)間；大量循環(huán)灌注模式可沖刷掉大量未著床的癌細(xì)胞并排出腹腔，起到抑制癌細(xì)胞的著床及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果。 此外，結(jié)果顯示，腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合常規(guī)靜脈化療可有效控制病人病情的發(fā)展，顯著延長(zhǎng)老年胃癌術(shù)后病人的壽命。 王啟船等［13］研究結(jié)果亦顯示，胃癌根治術(shù)后腹腔恒溫?zé)峁嘧⒙?lián)合全身化療有利于增強(qiáng)病人臨床療效，提高病人的遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合常規(guī)靜脈化療可有效改善老年胃癌病人的免疫功能，抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了病人的生存時(shí)間，具有一定的臨床推廣意義。