王亞露，江潔美，方 玲，許杜娟，△

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230032；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230022）

食管癌患者預(yù)后通常較差，確診時(shí)多數(shù)已為局部不可切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故多采用姑息性化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）[1]。紫杉醇為抗微管藥物，可破壞微管和微管蛋白二聚體間存在的動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白裝配微管，防止解聚，抑制細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞阻滯于M期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。以紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療食管癌已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)具有一定療效[3-7]，且在2019年食管癌和食管胃交界癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南和2018年版國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)食管癌診療規(guī)范中均推薦紫杉醇和鉑類的聯(lián)合方案作為食管癌輔助化療、同步放化療及晚期化療的主要治療方案。由于紫杉醇幾乎不溶于水，故加入聚氧乙烯蓖麻油提高紫杉醇的溶解度，但聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體作為一種紫杉醇藥物的新劑型，通過(guò)藥物與脂質(zhì)體在膜雙層內(nèi)的結(jié)合，提高了紫杉醇疏水分子的溶解度和體內(nèi)的穩(wěn)定性，避免了聚氧乙烯蓖麻油的毒副作用[8]。目前，已有文獻(xiàn)在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及胃癌的治療中將紫杉醇脂質(zhì)體與普通紫杉醇進(jìn)行療效和安全性對(duì)比的Meta分析[9-16]，但在治療食管癌方面僅有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或單臂臨床試驗(yàn)，有效性和安全性尚不確切。本研究中系統(tǒng)檢索了相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體治療食管癌療效與安全性的單臂試驗(yàn)及RCT進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床內(nèi)窺鏡，細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)等檢查確診為晚期食管癌；研究類型為采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類方案治療晚期食管癌的臨床試驗(yàn)，包含與普通紫杉醇對(duì)比的RCT；RCT中研究組干預(yù)措施為紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案（包括順鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑），對(duì)照組干預(yù)措施為普通紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案，兩組患者的其他基礎(chǔ)治療相同；單臂試驗(yàn)與RCT研究組化療方案相同；化療時(shí)間為2個(gè)周期以上，21～28d為1個(gè)周期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：缺失療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表；個(gè)案、綜述、摘要及會(huì)議報(bào)告等；回顧性觀察。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

本研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為客觀緩解率（ORR），按世界衛(wèi)生組織（WHO）或?qū)嶓w瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）制訂的標(biāo)準(zhǔn)，ORR為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的病例數(shù)占總病例數(shù)的百分比。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率，按常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0版），不良事件的嚴(yán)重程度分為0～Ⅳ級(jí)，不良反應(yīng)發(fā)生率=[（Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）/總病例數(shù)]×100%。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

利用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed，Embase，Cochrane Library，WebofScience以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data），并輔以手工檢索原文中的相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2019年7月。中文檢索關(guān)鍵詞：“紫杉醇”“泰素”“奧素”“普通紫杉醇”“紫杉醇脂質(zhì)體”“力撲素”“注射用紫杉醇脂質(zhì)體”“食管癌”“食管腫瘤”；英文檢索關(guān)鍵詞：paclitaxel OR taxol OR traditional paclitaxel and liposomal paclitaxel OR paclitaxel liposome OR lipusu and esophageal neoplasms OR esophageal cancer OR esophageal carcinoma。不限制發(fā)表語(yǔ)言、發(fā)表時(shí)間等。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取，且進(jìn)行交叉核對(duì)，若產(chǎn)生分歧則由第三位研究員進(jìn)行裁定。提取資料的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者，發(fā)表時(shí)期，發(fā)表類型，患者特征（人數(shù)、年齡、疾病分期等），干預(yù)措施與化療方法，化療療程，結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版[17]，對(duì)最終納入的RCT獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若產(chǎn)生分歧則由第三位研究員進(jìn)行裁定。根據(jù)偏倚類型包括選擇偏倚：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏；實(shí)施偏倚：實(shí)施者與參與者雙盲；測(cè)量偏倚：結(jié)局評(píng)估盲法；失訪偏倚：結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不全；發(fā)表偏倚：選擇性報(bào)告；其他來(lái)源偏倚。按照“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行選擇回答。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

納入的RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，其中分類資料使用比值比（OR）或風(fēng)險(xiǎn)比（RR）和95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若P＞0.1，I2＜50%，說(shuō)明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，即采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，說(shuō)明各研究間存在異質(zhì)性，隨即分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若異質(zhì)性過(guò)大，則進(jìn)行描述性分析。單臂試驗(yàn)研究中的分類變量由StataSE 11.0軟件進(jìn)行效應(yīng)量合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

首次檢索文獻(xiàn)172篇，經(jīng)去重，最終共納入13篇研究，文獻(xiàn)納入及排除過(guò)程見(jiàn)圖1。其中單臂試驗(yàn)研究7篇[18-24]，RCT研究6篇[25-30]，包括713例患者。所有研究均報(bào)道了療效與安全性，均在治療2周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。納入的單臂試驗(yàn)中紫杉醇脂質(zhì)體應(yīng)用劑量均為135 mg/m2。詳見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的6篇RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。6篇RCT均描述為隨機(jī)分組，1個(gè)研究[26]運(yùn)用“分層隨機(jī)分組法”，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，2個(gè)研究[27，30]按“入院先后分組”，評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余3個(gè)研究[25，28-29]未描述具體的隨機(jī)方法，評(píng)價(jià)為“不清楚”。所有研究均未描述分配隱藏，盲法，評(píng)價(jià)為“不清楚”。所有研究報(bào)告的數(shù)據(jù)均完整且沒(méi)有選擇性報(bào)告的結(jié)果，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。詳見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3Meta分析結(jié)果

單臂試驗(yàn)的合并ORR：納入了7篇紫杉醇脂質(zhì)體的單臂試驗(yàn)研究[18-24]，共273例患者，均報(bào)道了ORR，應(yīng)用StataSE 11.0軟件進(jìn)行ORR的合并，計(jì)算合并ORR并繪制森林圖，見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示，ORR為46%，95%CI（0.40，0.52）。

RCT的ORR：納入了6篇紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類與紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌的的RCT[27-32]，均報(bào)道了ORR，患者440例。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究同質(zhì)性較好（P=0.81，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08，95%CI（0.87，1.35），P=0.50]。詳見(jiàn)圖4。

不良反應(yīng)發(fā)生率：比較6個(gè)RCT中的不良反應(yīng)發(fā)生率，出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板下降、血紅蛋白減少、疲乏、呼吸困難、肌肉痛、皮膚潮紅、消化道癥狀、脫發(fā)、惡心嘔吐、心電圖變化、肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)炎、皮疹、腹瀉及口腔黏膜炎。將至少2篇以上均報(bào)道的不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)表2，由于各組同質(zhì)性較好，均采用固定效應(yīng)模型分析。其中紫杉醇脂質(zhì)體呼吸困難、肌肉痛、惡心嘔吐、皮膚潮紅的發(fā)生率均低于紫杉醇組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖5。

圖3 單臂試驗(yàn)的合并客觀緩解率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

基于客觀緩解率的結(jié)果采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果6個(gè)研究全部位于95%CI內(nèi)，且基本呈對(duì)稱分布，表明納入的研究間不存在明顯的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖6。

圖4 兩組ORR比較Meta分析森林圖

3 討論

本研究中納入了紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期食管癌的單臂試驗(yàn)，并通過(guò)合并客觀有效率，結(jié)果顯示，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌有效率可達(dá)46%。與CAO等[31]報(bào)道的紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑在食管癌的一線治療中所得的ORR=41.7%，95%CI（27.8，55.7%），與GONG等[32]報(bào)道的ORR=43.6%相近。故紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌療效較好。

同時(shí)，將納入的RCT進(jìn)行Meta分析，在療效方面通過(guò)ORR評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，兩組的ORR無(wú)顯著差異（P=0.50），即紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類與紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌的療效相當(dāng)。紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性比較無(wú)顯著差異[9-10，12]，療效相當(dāng)。但唐慕菲等[11]報(bào)道，在治療卵巢癌的有效性上，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.02），紫杉醇脂質(zhì)體的療效優(yōu)于紫杉醇。以上分析結(jié)果不同的原因還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)去探討。

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Meta分析森林圖

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果

圖6 客觀緩解率倒漏斗圖

在安全性方面，通過(guò)對(duì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，其中紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類較紫杉醇聯(lián)合鉑類在呼吸困難、肌肉痛、惡心嘔吐、皮膚潮紅的發(fā)生率低（P＜0.05）。過(guò)敏反應(yīng)是紫杉醇注射液的主要不良反應(yīng)，通常是由于紫杉醇注射液中的聚氧乙烯蓖麻油所引起，主要表現(xiàn)為局部或全身性潮紅、呼吸困難、胸背部疼痛及常伴有惡心嘔吐等消化道癥狀[33]。本研究結(jié)果顯示，這幾種不良反應(yīng)，紫杉醇脂質(zhì)體的發(fā)生率均低于紫杉醇，表明紫杉醇脂質(zhì)體在一定程度上可降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。過(guò)敏反應(yīng)的出現(xiàn)，往往限制了繼續(xù)用藥，間接影響療效。故通過(guò)劑型的改變，一定程度上可增加紫杉醇的用藥機(jī)會(huì)和安全性，提高治療效果，改善預(yù)后。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類治療晚期食管癌臨床有一定獲益率，且部分不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較普通紫杉醇低。本研究局限性在于，檢索出的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能由于紫杉醇脂質(zhì)體為我國(guó)自主研發(fā)藥物，在國(guó)外的應(yīng)用受限。自紫杉醇脂質(zhì)體上市以來(lái)，臨床應(yīng)用日漸廣泛，在國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)的占有率有逐漸上升趨勢(shì)[34]。由于紫杉醇脂質(zhì)體的價(jià)格遠(yuǎn)高于普通紫杉醇，國(guó)內(nèi)仍會(huì)進(jìn)行一些RCT，探索兩者的療效和安全性差異，尋得更新的證據(jù)，但較少的樣本量限制了效應(yīng)量的檢出，故仍需更高質(zhì)量、更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本的RCT去驗(yàn)證。