梁 婧，楊思蕓，劉 濤，唐志立，周 江，甘文波，楊 帆，蘇 強(qiáng)

（1.四川省南充市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川 南充637000；2.個(gè)體化藥物治療南充市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 南充637000；3.四川省南充市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 南充637000；4.四川省巴中市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川巴中636600；5.四川省廣安市人民醫(yī)院藥劑科，四川 廣安638550；6.四川省南充市中心醫(yī)院病案統(tǒng)計(jì)科，四川 南充637000）

2019年12月新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情暴發(fā)以來(lái)，川東北地區(qū)的南充市、廣安市、巴中市3個(gè)地區(qū)中，廣安最先收治確診病例，截至2020年2月21日3個(gè)地區(qū)累計(jì)收治92例，其中84例患者參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（以下簡(jiǎn)稱《診療方案》）[1-5]給予了洛匹那韋/利托那韋片（200 mg/50 mg）抗病毒治療。在南充地區(qū)新冠肺炎的藥物治療過(guò)程中，一些患者出現(xiàn)腹瀉、肝損害、皮疹等藥品不良反應(yīng)（ADR）[6]，故開展洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎的安全性評(píng)價(jià)尤為重要?，F(xiàn)對(duì)這3個(gè)地區(qū)確診病例的臨床資料進(jìn)行分析，以了解川東北地區(qū)使用洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎所致ADR的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床安全、有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

病例資料來(lái)源于川東北地區(qū)南充市、廣安市、巴中市各定點(diǎn)收治新冠肺炎患者的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

1.2 方法

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《診療方案》[1-5]的新冠肺炎確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)；使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療。

藥物治療方案：參照《診療方案》[1-5]中的“抗病毒治療”。

ADR判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）》[7]和《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

按發(fā)生ADR患者的年齡、性別、臨床表現(xiàn)、處理措施、預(yù)后及關(guān)聯(lián)性進(jìn)行匯總與分析。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間采用方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

截至2020年2月21日，川東北這3個(gè)地區(qū)各定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)累計(jì)收治服用洛匹那韋/利托那韋片的新冠肺炎患者共84例，南充地區(qū)、廣安地區(qū)、巴中地區(qū)分別為34，29，21例，患者基本資料詳見表1。3個(gè)地區(qū)的患者中，伴高血壓占比10.71%，合并慢性肝炎占比7.14%；發(fā)病時(shí)最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（51.19%）、咳嗽（48.81%）、咳痰（16.67%）、乏力（13.10%）、呼吸困難（11.90%）。

2.2 ADR發(fā)生情況

川東北3個(gè)地區(qū)使用洛匹那韋/利托那韋片治療的新冠肺炎患者總的ADR發(fā)生率為58.33%（49/84）。南充34例患者中18例（52.94%）發(fā)生ADR，均進(jìn)行對(duì)癥治療，其中2例停藥，16例未停藥。廣安29例患者中17例（58.62%）發(fā)生ADR，均進(jìn)行對(duì)癥處理，其中有2例停藥。巴中21例患者中14例66.67%發(fā)生ADR，部分患者進(jìn)行對(duì)癥處理，其中4例停藥。3個(gè)地區(qū)最常見的ADR均為輕、中度腹瀉。各ADR均屬已知一般的ADR，除肌痛關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能無(wú)關(guān)”外，其他ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)均為“很可能”。詳見表2。

表1 川東北地區(qū)新冠肺炎患者基本資料

2.3 ADR發(fā)生率對(duì)比

各地區(qū)比較：川東北不同地區(qū)新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋片致腹瀉、惡心、皮疹等ADR發(fā)生率比較，差異不顯著（P＞0.05）。詳見表3。

與致HIV患者ADR比較：洛匹那韋/利托那韋片治療新冠肺炎的ADR發(fā)生率與治療HIV感染的ADR發(fā)生率[9]比較見表4。其中，腹瀉、惡心的發(fā)生率在不同治療中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

3.1 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)5項(xiàng)原則[8]，上述新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療發(fā)生的ADR，均在藥物使用過(guò)程中陸續(xù)出現(xiàn)不同程度的腹瀉、惡心、皮疹、肝損害等ADR，存在時(shí)間關(guān)聯(lián)性。本研究中收集到的ADR類型均與藥品說(shuō)明書中的ADR類型相符，經(jīng)對(duì)癥治療及部分患者停藥后，大部分ADR癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈，對(duì)原患疾病的治療無(wú)影響。但廣安地區(qū)1例患者用藥期間出現(xiàn)右小腿疼痛，未做特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。部分新冠肺炎患者聯(lián)用α-干擾素霧化吸入，α-干擾素注射用時(shí)可能有腹瀉、惡心、肌痛等ADR，但相對(duì)于全身用藥如霧化吸入的ADR較少，偶見低度發(fā)熱，且為一過(guò)性[10]。雖然新冠肺炎首發(fā)癥狀也可表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)（包括腹瀉、腹痛、惡心等）[11-12]，但其腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)后3 d再使用洛匹那韋/利托那韋又再次出現(xiàn)腹瀉，考慮是藥物導(dǎo)致可能性大[7]。巴中地區(qū)1例患者以頭痛為首發(fā)癥狀，給予洛匹那韋/利托那韋治療過(guò)程中相繼出現(xiàn)惡心、腹痛、嘔吐、納差等ADR，停藥1 d后，上述ADR癥狀好轉(zhuǎn)，考慮很可能為藥物所致。故認(rèn)為除肌痛的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能無(wú)關(guān)”外，其他ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)均為“很可能”。

表2 不同地區(qū)新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋的ADR發(fā)生情況

表3 不同地區(qū)洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎患者的ADR發(fā)生情況比較[例（%）]

表4 洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎致ADR與治療HIV感染致ADR發(fā)生情況比較[例（%）]

3.2 ADR的對(duì)癥處理

相關(guān)指南指出，基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)狀況較差的老年人和慢性疾病患者感染新冠肺炎后病情趨于危重，營(yíng)養(yǎng)不良是影響其疾病結(jié)局的主要負(fù)面因素，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持尤為重要[13-14]。洛匹那韋/利托那韋致腹瀉、嘔吐等ADR較重，極易影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，可能會(huì)加重疾病進(jìn)展。當(dāng)新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等ADR時(shí)，建議采取停藥或?qū)ΠY處理等措施，必要時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)支持。如腹瀉可采用蒙脫石止瀉，腸道微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，并維持水電解質(zhì)平衡；皮疹可予以抗組胺藥物抗敏，予爐甘石等藥物止癢；惡心、嘔吐或胃部不適可給予甲氧氯普胺止吐、抑酸護(hù)胃等對(duì)癥治療；肝損害可給予保肝藥物。川東北地區(qū)的患者出現(xiàn)ADR后，臨床醫(yī)師及時(shí)予以停藥或?qū)ΠY治療，截至2020年2月21日，除僅6.12%的患者臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)而需繼續(xù)觀察外，其余均好轉(zhuǎn)或治愈。

3.3 ADR地區(qū)及疾病種類的差異

目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)洛匹那韋/利托那韋的臨床研究主要集中在HIV感染或艾滋病患者抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的臨床療效及藥物安全性分析領(lǐng)域[15-17]，對(duì)于該藥應(yīng)用于新冠肺炎患者的臨床安全性研究少有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，川東北3個(gè)地區(qū)新冠肺炎患者應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋片常見ADR為腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹等，僅廣安地區(qū)1例患者出現(xiàn)便秘、焦慮、失眠。南充、廣安、巴中3個(gè)地區(qū)患者的ADR總發(fā)生率對(duì)比，無(wú)顯著差異，說(shuō)明地區(qū)差異對(duì)洛匹那韋/利托那韋致ADR的影響很小，但腹瀉、惡心的發(fā)生率及總發(fā)生率在不同疾病的治療中具有顯著差異（P＜0.05）?？梢?，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視洛匹那韋/利托那韋在新冠肺炎治療中的安全性。本研究結(jié)果有一定的局限性，臨床有待進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。

3.4 應(yīng)重視合理用藥

由于缺乏特效的抗病毒藥物，《診療方案》推薦洛匹那韋/利托那韋試用于新冠肺炎，但川東北不同地區(qū)新冠肺炎患者應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋片的ADR發(fā)生率均較高，且致腹瀉、惡心的發(fā)生率及ADR總的發(fā)生率在不同疾病中的差異顯著。洛匹那韋/利托那韋用于治療新冠肺炎的安全性、有效性有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)，臨床用藥需謹(jǐn)慎。