黃虎翔 王昌鋒 王萍 劉馗 劉輝國

臨床資料

陶某，男性，48歲，因“聲嘶1年余，咳嗽伴喘息、呼吸困難進行性加重半年余”于2016年6月12日來科住院治療，偶咳少許白痰，無飲水嗆咳、肢體活動障礙、發(fā)熱、咯血、胸痛等其他伴隨癥狀。2015年4月1日外院喉鏡檢查：左側聲帶及喉室前聯合處，見一暗紅色黃豆大小新生物(圖1)，未見病檢報告。2016年1月12日外院喉鏡檢查：左喉室見息肉樣新生物(圖2)，未見病檢報告。既往有再生障礙性貧血5年，長期服用環(huán)孢素300 mg/d。入院查體：消瘦，全身皮膚光滑、彈性好、未見出血點及瘀斑異常改變。頸部及鎖骨上淋巴結無腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心、腹、查體無異常。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞1.90×109/L、紅細胞1.68×1012/L、血紅蛋白55 g/L、血小板22.0 ×109/L；凝血機制：纖維蛋白原5.82 g/L、活化部分凝血酶時間70.9 s；肝、腎功能、電解質、血糖、炎癥因子、輸血前八項陰性、風濕及自身免疫全套、腦尿鈉鈦、大小便常規(guī)正常。痰病原學：痰涂片革蘭氏染色未發(fā)現病原微生物，痰涂片抗酸桿菌陰性、痰培養(yǎng)3次未發(fā)現細菌生長；肺泡灌洗液未找到抗酸桿菌、培養(yǎng)未發(fā)現細菌生長；G試驗、GM試驗陰性，肺泡灌洗液GM值0.8。結核抗體、結核蛋白芯片、T-spot陰性。血沉：140 mm/h。腫瘤標記物：鐵蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153、CA199、鱗狀細胞癌抗原、細胞角蛋白19、非小細胞癌相關抗原、神經元特異性烯醇化酶正常。2016年6月13日胸部CT：氣管胸廓段、雙側主支氣管及其主要分支管壁增厚、管腔狹窄，考慮腫瘤性病變可能；縱隔及肺門淋巴結增多(圖3、4)。肺功能：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。2016年6月15日喉鏡：雙側聲門黃白色分泌物附著，并于此處取活檢(圖5)。2016年6月17日氣管鏡檢查：氣管下段黏膜粗糙、充血、腫脹、凹凸不平；隆突嵴增寬、黏膜粗糙充血、腫脹、凹凸不平(圖6)；左主支氣管管腔狹窄，管壁呈浸潤樣改變，上葉支氣管開口處明顯狹窄，鏡身無法通過，下葉開口通暢(圖7)，未見潰瘍及新生物；右主支氣管管腔狹窄，開口出可見新生物突出管腔，觸之易出血，余各葉支氣管開處狹窄，以中葉支氣管開口為著；于右主支氣管開口處新生物取活檢(圖8、9)。右側聲帶病理組織學HE染色診斷：化膿性炎癥，其中可見真菌菌絲，考慮曲霉菌(圖10)；右側支氣管新生物病理組織學HE染色診斷：部分支氣管黏膜組織慢性炎癥，可見大量真菌菌絲，考慮曲霉菌(圖11、12)。初始予以伏立康唑緩慢靜滴，患者出現發(fā)熱、房撲等不良反應，停藥后消失，后予以伊曲康唑抗真菌、甲基強的松龍抗炎(參照侵襲性支氣管肺曲霉菌病治療)治療2周后上述癥狀完全緩解出院。出院后口服伊曲康唑溶液3個月，復查氣管鏡：聲門、雙側支氣管可見范圍內未見明顯異常。

討 論

一、概述

原發(fā)喉部真菌病很少見,大多由口、咽、鼻部的真菌感染遷徙導致[1],且合并基礎疾病、免疫功能低下或免疫抑制，長期使用或大劑量使用廣譜抗生素或糖皮質激素等情況以及年老體弱、嬰幼兒等特殊人群等。侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis ITBA)是一種極罕見的曲霉菌相關的主要累及氣管支氣管的肺部疾病[2]。ITBA一般見于有慢性基礎疾病如惡性腫瘤、肺結核、HIV感染或HIV、營養(yǎng)不良、糖尿病等，嚴重免疫缺陷、骨髓抑制、長期中性粒細胞減少癥的患者，但也見于無免疫抑制合并慢性疾病的患者，免疫功能正常者也可以罹患，如長期使用或大劑量使用廣譜抗菌藥物≥4 d,或糖皮質激素的治療。本例患者有再生障礙性貧血及長期使用環(huán)孢素病史，由喉部曲霉菌感染逐步侵襲氣管支氣管，表現為聲音嘶啞和大氣道阻塞性通氣功能障礙的臨床表現。

圖1 左側聲帶及喉室前聯合處新生物 圖2 左喉室息肉樣新生物 圖3、4 右肺中葉支氣管管壁增厚、管腔狹窄 圖5 雙側聲門黃白色分泌物 圖6 隆突 圖7 左主支氣管 圖8 右主支氣管 圖9 右中下葉開口 圖10 右側聲帶HE染色可見真菌菌絲(10×10) 圖11 右側主支氣管開口新生物HE染色呈慢性炎癥(10×4) 圖12 右側主支氣管開口新生物HE染色可見大量真菌菌絲，考慮曲霉菌(10×10)

二、臨床特征

臨床癥狀、實驗室、影像學檢查與其他疾病相比無特異性。早期為上呼吸道曲霉菌病，一般表現為咳嗽、咳痰,累及聲門可出現聲嘶。當累及下呼吸道時,可出現喘息、漸進性的呼吸困難,由于肺實質無真菌浸潤, 胸部影像學可完全正?；騼H出現氣管壁的局部增厚、管腔狹窄，氣管鏡下表現黏膜粗糙充血、腫脹、凹凸不平、管腔狹窄、呈浸潤性改變，可見新生物，但與骨化性氣管支氣管病合并感染、復發(fā)性多軟骨炎累及氣管支氣管、氣管支氣管結核、氣管支氣管淀粉樣變、肺結節(jié)病鏡下表現不易鑒別，因此內鏡下組織病理活檢尤為主要。相關文獻報道鏡下表現:氣管支氣管黏膜充血水腫覆蓋灰白壞死物；呈肉芽樣、腫塊狀新生物；腔內壞死物；膿痂樣分泌物致管腔閉塞；管壁結節(jié)樣隆起或向心性狹窄等[3]。病理學檢查可見曲霉孢子及菌絲。

三、確診

聲帶、氣管、支氣管曲霉菌診斷應結合病史、臨床表現、實驗室、影像學檢查、支氣管鏡、真菌及組織病理學檢查。診斷該疾病須符合以下要點：①宿主危險因素：慢性基礎疾病如惡性腫瘤、肺結核、HIV、營養(yǎng)不良、糖尿病等；接受廣譜抗菌藥物≥4天；長時間使用糖皮質激素或免疫抑制劑、放療或化療；中性粒細胞減少>10天；實體器官或干細胞移植；長期中心靜脈置管、血液透析、假體植入等；危重患者、早產、手術、燒傷、ICU患者使用機械通氣；曾患侵襲性真菌病病史。②臨床表現：對于存在曲霉菌危險因素的患者，出現聲嘶、咳嗽、咳痰、喘息，進行性呼吸困難等癥狀。③實驗室檢查：合格痰標本直接鏡檢發(fā)現菌絲、且痰培養(yǎng)連續(xù)兩次以上均為曲霉菌，支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現菌絲、培養(yǎng)陽性，血清GM試驗連續(xù)兩次陽性。④影像學及肺功能：表現為支氣管管壁增厚、狹窄，無肺實質浸潤；肺功能提示大氣道阻塞。⑤組織病理學檢查：證實曲霉菌感染，同時只侵犯聲帶、氣管支氣管且無肺實質浸潤。確診：具有⑤或1項無菌體液檢測確定的微生物學證據(且病灶只侵犯聲帶、氣管、支氣管)；臨床診斷：同時至少符合1項宿主危險因素、影像學特征、1項微生物學證據(且病灶只侵犯聲帶、氣管、支氣管)；擬診：同時至少符合1項宿主危險因素、臨床表現、影像學特征；且排除骨化性氣管支氣管病合并感染、復發(fā)性多軟骨炎累及氣管支氣管、氣管支氣管結核、氣管支氣管淀粉樣變、肺結節(jié)病等相關疾病。

四、治療

該疾病一旦明確，需抗真菌藥物治療。首選藥物：伏立康唑(靜滴或者口服)、兩性霉素B、兩性霉素B脂質體(靜滴)。但兩性霉素B脂質體療程長，其輸液反應、心、腎毒性等限制了其應用，可霧化吸入兩性霉素B脂質體，清除下呼吸道的真菌定植，清除率達75%，且未見明顯的毒副作用[4]。備選藥物：伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈。若出現療效不佳，可采取聯合用藥，卡泊芬凈首選或兩性霉素B脂質體靜滴或泊沙康唑口服。鞏固治療：伏立康唑或伊曲康唑口服直至臨床癥狀消失及影像學病灶、微生物學檢查證實病原體清除、免疫功能恢復，一般急性患者療程≥6～12周，慢性患者通常為6個月。美國感染學會指南推薦伏立康唑作為ITBA的首選治療，兩性霉素B的霧化治療，可以減少藥物全身的不良反應，在部分臨床病例中被作為治療手段。ITBA預后與患者基礎疾病和免疫狀態(tài)密切相關[5]，但總體而言，預后要優(yōu)于急性侵襲性肺曲霉菌病，治愈率在60%以上[6]，而早期診斷，早期系統(tǒng)性抗真菌治療是提高預后的關鍵。