康寧 陳鴻志 周永慧 曹孟淑 莊誼 蔡后榮 李燕

近年來肺隱球菌病(Pulmonary Cryptococcosis，PC)的發(fā)病率逐步升高，其臨床過程和影像學表現(xiàn)均缺乏特異性，容易誤診，進一步提高臨床醫(yī)師對該疾病的認識、及時明確診斷，對患者有著重要的意義。本文介紹1例輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院、歷經(jīng)曲折才被確診的肺隱球菌病的診治經(jīng)過，并探討肺隱球菌病的臨床特點。

臨床資料

患者女，59歲，因“間斷發(fā)熱、咳嗽5年余，再發(fā)1月余”于2018-12-23入住我科?；颊?013年7月起出現(xiàn)低熱，體溫37.0～38.5℃，伴咳嗽、少量白痰。至當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT(圖1a)示兩肺大小不等結(jié)節(jié)及團片影。行PET-CT檢查示：雙肺多發(fā)軟組織影，代謝活躍(SUV最大值為14.9)，考慮雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔及雙肺門多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影，部分代謝增高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不除外，頸部雙側(cè)、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影，代謝未見異常，多發(fā)淋巴結(jié)良性病變可能性大?；颊咧帘本┐髮W某醫(yī)院就診，行CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理示肺組織僅少數(shù)組織可辨認肺泡結(jié)構(gòu)、大部分呈現(xiàn)機化性肺炎改變。為進一步明確診斷，患者至北京另一家醫(yī)院再次行CT引導下經(jīng)皮肺穿刺，病理示(肺)小塊橫紋肌及肺組織慢性炎、見上皮樣細胞肉芽腫，特殊染色：PAS(-)、六胺銀(-)、抗酸染色(-)。2013年10月開始予異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結(jié)核治療，1個月后肺部病變有吸收好轉(zhuǎn)(圖1b)。但9個月療程的抗結(jié)核治療結(jié)束1月余后，患者發(fā)熱、咳嗽反復，2015年8月復查胸部CT(圖1c)示兩肺病變較前進展。予口服美卓樂 28mg qd。1個月后復查胸部CT示兩肺病變再次好轉(zhuǎn)(圖1d)。美卓樂逐漸減量至半年后停用。但美卓樂停用半個月左右后于2016年3月復查胸部CT(圖1e)示病情再次進展，出現(xiàn)多發(fā)實變，予強的松30 mg qd口服。1個月后復查胸部CT示肺部病情好轉(zhuǎn)(圖1f)。口服強的松逐漸減量。2017年9月患者右側(cè)股骨頭壞死行手術治療，停用強的松。之后復查胸部CT示肺部病情穩(wěn)定。2018年5月患者因擔心病情反復，再次口服強的松20 mg qd，2個月后減量為15mg qd。2018年11月患者發(fā)熱、咳嗽反復，至我院門診就診，查胸部CT(圖1g)示兩肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)影，局部小葉間隔增厚，部分結(jié)節(jié)可見空洞。為進一步明確診治于2018-12-23收住入院?；颊?012-09-04因“子宮內(nèi)膜腺癌”行“子宮及雙附件全切術”。2017-09-18因“右側(cè)股骨頭壞死”行“右側(cè)股骨頭置換術”。家族史無特殊。對“頭孢”過敏。家庭主婦，無特殊職業(yè)接觸史。無煙酒嗜好。入院體格檢查：T 36.6℃，P 112次/分，R 18次/分，BP 121/72mmHg，SPO295%(未吸氧)，神志清，精神可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，兩肺呼吸音稍粗，兩肺未及明顯干濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。入院后完善相關檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.5×109/L、N 77.0%、Hb 124 g/L、PLT 262×109/L；尿常規(guī)示尿潛血(+)；大便常規(guī)(-)；生化全套示總蛋白59.9 g/L、白蛋白36.1 g/L、CRP 21.4 mmol/L，余基本正常；ESR、凝血五項、自身抗體全套、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕三項、免疫常規(guī)、肺癌三項、淋巴細胞亞群計數(shù)、T細胞γ干擾素、G試驗、GM試驗均無明顯異常；痰培養(yǎng)、痰真菌培養(yǎng)、3次痰抗酸桿菌涂片均無明顯異常；常規(guī)心電圖示正常竇性心律，V1導聯(lián)R/S≥1，T波低平；血清隱球菌莢膜抗原陽性。進一步行B超引導下肺穿刺活檢，病理(圖2a)示肉芽腫性病變，其內(nèi)見較多量真菌，傾向于隱球菌。免疫組化示(圖2b、2c)：GMS(+)、PAS(+)。患者最終診斷：肺隱球菌病。行腰椎穿刺除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。予口服氟康唑400 mg qd，1月余后復查胸部CT(圖1h)示肺部病變明顯好轉(zhuǎn)。

圖2 該病例肺穿刺活檢病理

討 論

肺隱球菌病是由隱球菌感染引起的一種急性、亞急性或慢性真菌病。致病菌主要為新生隱球菌，該菌廣泛分布于自然界的土壤及動物糞便中。致病途徑為隱球菌孢子經(jīng)呼吸道吸入達肺泡，因此呼吸系統(tǒng)常是隱球菌入侵人體的門戶[1]。皮膚、黏膜或腸道也有作為侵入途徑的可能。隱球菌對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的親和性較高，當?shù)挚沽p弱時，可經(jīng)血液循環(huán)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。男女之間的發(fā)病率約為2∶1，發(fā)病年齡多為20～65歲，嬰幼兒及老年人較少受累[2]。無明顯職業(yè)傾向性。以往認為該病多發(fā)生于慢性消耗和免疫受損患者，近年來無基礎疾病史、無接觸史的免疫功能正常的患者亦逐漸增多。臨床癥狀無特異性。常見癥狀有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛等，少見癥狀包括胸悶、呼吸困難及盜汗、納差、體重下降等。這些癥狀與呼吸系統(tǒng)常見疾病如肺癌、肺炎、肺結(jié)核等的表現(xiàn)相似,無明顯特異性[3]，臨床極易誤診。少數(shù)患者無任何癥狀而于體檢時發(fā)現(xiàn)。

肺隱球菌病的影像學取決于病理學改變，而病理學改變又取決于患者的免疫狀況[4]。隱球菌吸入肺泡后，巨噬細胞、多核巨細胞吞噬病原體，轉(zhuǎn)變?yōu)榉歉衫倚匀庋磕[病變，從而形成結(jié)節(jié)或腫塊，在巨噬細胞和多核巨細胞胞漿內(nèi)含有被吞噬的隱球菌。而免疫功能抑制或低下的宿主，不易形成肉芽腫，且易在肺內(nèi)播散，表現(xiàn)為彌漫性、多發(fā)性結(jié)節(jié)影或斑片狀影，甚至多種形態(tài)病灶同時存在，在肺泡腔內(nèi)充滿隱球菌孢子[5]。肺隱球菌病特征性CT表現(xiàn)包括：單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊型、多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊型、單發(fā)或多發(fā)斑片影型、斑片與結(jié)節(jié)影混合型[6]。

根據(jù)美國感染病學會2010年更新的隱球菌病處理臨床實踐指南[7]，免疫正常及免疫抑制輕至中度隱球菌肺炎患者，可選擇氟康唑口服治療(400 mg/d)6～12個月，免疫正常及免疫抑制重癥隱球菌肺炎患者的治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染治療相同，療程12個月。

血清隱球菌莢膜抗原檢測對本病有很好的診斷價值，目前可采用乳膠凝集試驗(LA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)或膠體金免疫層析法(GICA)，總敏感性和特異性分別可達到93%～100%和93%～98%[8]。本例患者采用的是GICA方法，正是由于該項檢測陽性，再重新行經(jīng)皮肺穿刺活檢得以明確診斷。臨床確診需查見隱球菌病原體?？尚薪?jīng)支氣管鏡肺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸腔鏡或開胸肺活檢等[9]。肺隱球病病灶大多位于肺外周，經(jīng)支氣管鏡肺活檢陽性率較低，經(jīng)胸腔鏡或開胸肺活檢創(chuàng)傷性較大，若術前未經(jīng)抗真菌治療則手術后可能造成播散，經(jīng)皮肺穿刺活檢操作相對簡單、創(chuàng)傷小，針對大多數(shù)情況下表現(xiàn)為肺外周病變的肺隱球菌感染陽性率高[10]。本病例行3次肺活檢均采用經(jīng)皮肺穿刺方法。隱球菌HE染色不易著色，在臨床工作中需注意，送檢疑似隱球菌感染的病理標本時需注明行PAS染色或六胺銀染色以便于明確診斷[11]。

該患者在我院查血清隱球菌莢膜抗原檢測陽性、組織病理查見隱球菌，同時經(jīng)抗隱球菌治療后病變好轉(zhuǎn)，故本次肺隱球菌病的診斷明確?；仡櫛纠颊叩脑\治過程，初始予正規(guī)抗結(jié)核治療，病情曾一度好轉(zhuǎn)，但停藥后病情很快反復，之后長期單獨應用激素治療病情即能得到緩解，故考慮病初診斷為肺結(jié)核的可能性不高。那是否有可能5年多前肺部病變即為隱球菌感染？該患者主訴“間斷發(fā)熱、咳嗽5年余”，曾多次在外院診治，先后經(jīng)抗結(jié)核、激素抗炎等治療，并未行抗真菌治療，但胸部影像學均有吸收好轉(zhuǎn)，這是否可以用隱球菌感染解釋？筆者檢索文獻發(fā)現(xiàn)，肺隱球菌病有自發(fā)緩解傾向[12-13]，故該患者病情多次反復可以用隱球菌感染一元論解釋。這提醒臨床醫(yī)生在未應用針對性抗真菌治療時、即便觀察到患者胸部影像學有短期吸收緩解，仍不應完全排除隱球菌感染可能。

綜上所述，肺隱球菌病臨床表現(xiàn)及胸部影像學無明確特異性，血清隱球菌莢膜抗原檢測陽性對本病有很好的提示作用，經(jīng)皮肺穿刺活檢是針對該病較好的活檢取材方法，肺隱球菌病有自發(fā)緩解的可能，故臨床醫(yī)師要加強對該病的認識及警覺性，需謹慎驗證診治結(jié)果，必要時需多次活檢取材尋找病原學依據(jù)，避免誤診誤治。