南曉芳 王連明 丁蕗 秦嶺 李雪飛 謝建軍 李全民

侵襲性腦膜炎球菌病(Invasive meningococcal diserase，IMD)是由腦膜炎球菌引起的感染性疾病，病情進(jìn)展迅速，具有較高的致殘性和致死性。流行性腦脊髓膜炎是IMD最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一，影響約50%的IMD患者[1]。腦膜炎球菌也可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官，引起腦膜炎球菌肺炎、菌血癥、關(guān)節(jié)炎、心包炎、尿道炎、結(jié)膜炎或免疫復(fù)合物性疾病。腦膜炎球菌肺炎(meningococcal pneumonia，MP)占5～15%的IMD病例，是IMD中累及肺組織的炎癥性病變，尚未得到臨床廣泛關(guān)注[2]?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)對(duì)MP相關(guān)診斷和管理的最新研究進(jìn)展予以綜述，以提高M(jìn)P的臨床識(shí)別與診斷，對(duì)早期治療、預(yù)防并發(fā)癥及降低死亡率，防止疾病傳播具有重要意義。

MP的流行病學(xué)資料及發(fā)病機(jī)制

腦膜炎雙球菌是一種罕見(jiàn)的肺炎病因。從1906年到2015年，全世界僅報(bào)告了大約344例病例。流行病學(xué)資料顯示，MP主要影響50歲以上的成年人，而流行性腦脊髓膜炎主要影響兒童和青少年。最近的研究報(bào)告指出，年齡<30歲和年齡>60歲是MP兩個(gè)發(fā)病的高峰年齡段，中位數(shù)為57.5歲。在年齡>65歲的患者中，MP是IMD最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式[3]。對(duì)于流行性腦脊髓膜炎患者，需要注意有無(wú)腦膜炎球菌侵襲肺部的癥狀和體征。

腦膜炎球菌抵抗力弱，莢膜多糖是其主要的毒力因子，也是體液免疫的重要靶點(diǎn)。外膜蛋白和亞群脂寡糖等外膜成分也與腦膜炎球菌毒力有關(guān)。編碼腦膜炎球菌莢膜多糖的基因遺傳性差異轉(zhuǎn)化為抗原性差異，可區(qū)分十三種腦膜炎球菌不同血清群。通過(guò)基因組分群，即多位點(diǎn)序列分群和全基因組測(cè)序，可提高對(duì)腦膜炎球菌不同血清群的辨別。腦膜炎球菌菌株分組顯示，大多數(shù)流行性腦脊髓膜炎由五種腦膜炎球菌血清群引起，包括A群、B群、C群、W群和Y群。MP主要由少見(jiàn)的血清Y群和W群引起[4-5]。有學(xué)者報(bào)道，60%以上侵襲性腦膜炎球菌血清Y群感染患者，病程中并發(fā)MP。MP也有血清B群和C群混合感染的報(bào)道，但發(fā)病率遠(yuǎn)低于血清Y群和W群[6]。董梅等[7]對(duì)一例60歲的肺炎患者支氣管吸取物進(jìn)行細(xì)菌分離培養(yǎng)，確認(rèn)為不可分群腦膜炎奈瑟菌，是國(guó)內(nèi)首例MP的確診病例。另外，患者年齡或血清群以外的多種風(fēng)險(xiǎn)因素也可能增大MP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。包括吸煙、補(bǔ)體途徑缺陷、缺乏特定類群的調(diào)理抗體、甘露糖結(jié)合凝集素缺陷和特定的遺傳傾向等。宿主潛在的基礎(chǔ)疾病也是增加腦膜炎球菌侵襲肺部的危險(xiǎn)因素，包括免疫功能低下、脾缺乏、糖尿病、COPD、肝硬化、惡性腫瘤和人類免疫缺陷病毒感染等[8]。

腦膜炎球菌通過(guò)三種不同的感染方式侵入下呼吸道。腦膜炎球菌定植于4～10%正成年人的鼻咽黏膜。腦膜炎球菌可直接入侵血流引起菌血癥，從口咽到肺部等多個(gè)部位進(jìn)行二次傳播，并在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境中維持細(xì)菌復(fù)制。23%血培養(yǎng)陽(yáng)性的腦膜炎球菌感染患者，胸部X線片顯示肺部有不同程度的炎癥浸潤(rùn)陰影，表明腦膜炎球菌已通過(guò)血行途徑侵入肺部[9]。其次，MP臨床感染患者咳嗽、噴嚏時(shí)將腦膜炎球菌以飛沫形式播散到空氣中，被正常人吸入后引起人群間傳播；第三，正常定植于口咽的腦膜炎球菌形成生物膜后，通過(guò)微量吸入傳播到下呼吸道[10]。研究發(fā)現(xiàn)，口咽部腦膜炎球菌形成菌落粘附在無(wú)纖毛的鼻咽部上皮細(xì)胞上。通過(guò)連續(xù)重組宿主細(xì)胞肌動(dòng)蛋白和形成細(xì)胞膜突起，保護(hù)細(xì)菌免受剪切應(yīng)力的作用。細(xì)菌菌毛蛋白的翻譯后修飾引起細(xì)菌分裂并在肺部繼續(xù)擴(kuò)散。若同時(shí)存在病毒性或其他細(xì)菌感染，可使下呼吸道對(duì)腦膜炎球菌的易感性進(jìn)一步增加[11]。

MP的臨床特征及微生物學(xué)診斷

MP的臨床表現(xiàn)與大多數(shù)感染性病原體引起的社區(qū)獲得性肺炎難以區(qū)分。大約50%的MP最常見(jiàn)臨床癥狀是發(fā)熱和寒戰(zhàn)，其次是胸膜炎性胸痛。部分患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸急促等呼吸道癥狀。出現(xiàn)皮疹常與膿毒癥特征相關(guān)。在MP病程中，伴隨的菌血癥發(fā)生率較低(15%～26%)，肺膿腫、膿胸、胸腔積液或心包炎等并發(fā)癥也并不常見(jiàn)。血液分析可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)和急性期蛋白水平升高，包括C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血清淀粉樣蛋白A等。MP患者可見(jiàn)異常的胸部影像學(xué)改變，包括肺部節(jié)段性浸潤(rùn)陰影，部分患者有少量胸腔積液。單純放射學(xué)檢查對(duì)診斷MP不具特異性[12]。

可靠和快速的腦膜炎球菌微生物學(xué)診斷具有很高的臨床和流行病學(xué)相關(guān)性。腦膜炎球菌為革蘭氏陰性奈瑟菌。該菌僅存在于人體，可從帶菌者鼻咽部及患者的血液、腦脊液、皮膚淤點(diǎn)中檢出。由于腦膜炎球菌通常是無(wú)癥狀攜帶者口咽菌群的組成部分，痰培養(yǎng)可能呈假陽(yáng)性，因此，呼吸道樣本中分離到腦膜炎球菌不具有臨床確診意義。然而，對(duì)MP高度疑似病例，從標(biāo)本中分離病原微生物仍然是必不可少的，特別是免疫功能低下且痰培養(yǎng)顯示革蘭氏陰性雙球菌的患者。單個(gè)確診的腦膜炎球菌感染病例對(duì)IMD局部流行可能有提示作用[13]。

流行性腦脊髓膜炎患者中腦膜炎球菌血培養(yǎng)的陽(yáng)性率>50%，血培養(yǎng)陽(yáng)性有助于確定流行性腦脊髓膜炎的診斷，也可評(píng)估腦膜炎球菌對(duì)抗菌藥物的敏感性。然而，使用血培養(yǎng)對(duì)呼吸道病原體的診斷通常敏感性不足。用于檢測(cè)呼吸道病原體血培養(yǎng)物的陽(yáng)性率為6%～79%，血培養(yǎng)結(jié)果陰性可能并不能排除MP的診斷[13]。Walayat等[14]報(bào)道，一名72歲男性重癥肺炎患者，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示革蘭氏陰性雙球菌。進(jìn)一步行血培養(yǎng)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)顯示腦膜炎球菌陽(yáng)性。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，用于檢測(cè)靶向腦膜炎球菌特異性crgA基因Nm的實(shí)時(shí)PCR多重分析，編碼LysR樣轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和六種血清群特異性(A，B，C，W，X，Y)Nm莢膜基因，使用基于Qiagen柱的方法可從臨床標(biāo)本中準(zhǔn)確分離DNA[15]。因此，對(duì)臨床疑似MP患者，對(duì)標(biāo)本實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)具有高度敏感性和特異性，用于明確MP診斷具有良好的應(yīng)用前景。

MP治療和預(yù)后

在抗生素使用前，腦膜炎球菌感染的死亡率為70～90%。隨著不同抗菌治療方案的臨床應(yīng)用，IMD的預(yù)后得到顯著改善。青霉素曾是IMD抗菌治療的首選藥物。根據(jù)歐洲抗菌藥物易感性試驗(yàn)委員會(huì)的研究報(bào)告，約95%的腦膜炎球菌分離株對(duì)青霉素敏感。近年來(lái)，不斷有腦膜炎球菌對(duì)青霉素耐藥菌株的報(bào)道，在分離的腦膜炎球菌耐藥菌株中，血清Y群占24%。美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所定義的青霉素對(duì)腦膜炎球菌耐藥的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations，MIC)為≥0.5μg/mL。目前，IMD的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦給予第三代頭孢菌素。若經(jīng)藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)對(duì)青霉素敏感的腦膜炎球菌，可以選擇大劑量青霉素或第三代頭孢菌素[16]。MP的最佳抗菌治療方案尚無(wú)特殊推薦，可按照IMD的治療方案選擇。由于第三代頭孢菌素對(duì)臨床常見(jiàn)病原體引起的細(xì)菌性肺炎具有良好抗菌活性，可首選用于MP治療。MP給予糖皮質(zhì)激素治療無(wú)明確的指導(dǎo)意見(jiàn)，一般不建議使用[17]。對(duì)家庭成員或密切接觸者，或曾經(jīng)接觸患者的口腔分泌物，可給予單劑氟喹諾酮類或單劑阿奇霉素進(jìn)行預(yù)防[18]。

MP早期識(shí)別和治療至關(guān)重要，MP的預(yù)后與患者年齡、腦膜炎球菌血清群和潛在的基礎(chǔ)疾病有關(guān)。MP的死亡率略高于流行性腦脊髓膜炎(分別為16%和9～14%)，隨著年齡增長(zhǎng)MP的死亡率逐漸升高，65歲以上患者中MP的死亡率最高(23%)[19]。另外，不同的腦膜炎球菌血清群感染導(dǎo)致的死亡率有所差異，由血清W群引起MP病例死亡率最高(16%)，血清B群引起的較低(9%)[20]。

建議對(duì)腦膜炎球菌感染高風(fēng)險(xiǎn)人群提供主動(dòng)免疫。疫苗接種是預(yù)防IMD最有效的預(yù)防措施。目前使用的疫苗可以保護(hù)接種對(duì)象免受腦膜炎球菌血清A、B、C、Y、W群感染。用于MP預(yù)防可以選擇與肺炎相關(guān)的腦膜炎球菌血清Y、W群抗原的疫苗類型[21]。接種對(duì)象包括補(bǔ)體缺乏者、脾切除者、艾滋病毒感染者、到疫源地旅游或科研工作暴露等。目前不推薦在老年人或密切接觸者進(jìn)行常規(guī)疫苗接種。由于疫苗接種存在部分無(wú)反應(yīng)患者，接種后的免疫力也隨著時(shí)間的推移而逐漸減弱，已接種的密切接觸者暴露后仍應(yīng)接受抗生素預(yù)防[22]。

綜上所述，MP是IMD最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)外累及肺組織的炎癥性病變。多發(fā)生在有基礎(chǔ)疾病的老年患者中，由少見(jiàn)的腦膜炎球菌血清Y群和W群引起。由于腦膜炎球菌非社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)的致病微生物，MP也無(wú)獨(dú)特的臨床特征，臨床發(fā)病率可能被低估。培養(yǎng)對(duì)MP的臨床診斷意識(shí)，便于早期啟動(dòng)有效診療程序，以改善臨床預(yù)后。