王曉曉

甲型H1N1流感是一種急性傳染性呼吸系統(tǒng)疾病。妊娠女性對甲型H1N1流感病毒的易感性高于一般人群，病程中出現(xiàn)心肺并發(fā)癥和妊娠異常的風險增加。妊娠期甲型H1N1流感可造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡和低出生體重，影響孕婦及嬰兒健康[1]。明確妊娠期間甲型H1N1流感病毒的致病性，揭示妊娠激素在病毒感染和免疫反應中的調(diào)節(jié)作用，有利于完善妊娠期甲型H1N1流感的防治措施[2]。本文對妊娠期甲型H1N1流感病毒感染后激素水平變化及對免疫功能的影響予以探討。

一、甲型H1N1流感病毒引起免疫應答及對妊娠的影響

妊娠期女性是甲型H1N1流感的高危人群。與非妊娠女性相比，妊娠中晚期甲型H1N1流感感染導致的心肺并發(fā)癥增加了五倍。隨著妊娠時間的增長，流感相關(guān)的住院和死亡風險明顯增加。妊娠期甲型H1N1流感可能導致早產(chǎn)和低體重新生兒，與炎癥性細胞因子胎盤傳播、激素信號傳導失調(diào)以及孕婦呼吸窘迫引起缺氧有關(guān)[6]。胎盤結(jié)構(gòu)和細胞組成對于維持胎兒生長、發(fā)育以及防止炎癥反應具有重要意義。母體通過滋養(yǎng)層與胎兒進行氣體、營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物交換，同時也為細菌、病毒和寄生蟲侵入胎兒提供了潛在通道。研究表明，只有少數(shù)病原體可以通過胎盤屏障從母體傳播到胎兒。甲型H1N1流感病毒可否穿過母胎屏障尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，甲型H1N1流感病毒可感染滋養(yǎng)細胞，引起絨毛膜炎，造成孕產(chǎn)婦和胎兒死亡風險增加，但無甲型H1N1流感病毒通過胎盤垂直傳播的明確證據(jù)。阻止病原體進入胎兒血流，使穿過合體滋養(yǎng)細胞層進入胎兒循環(huán)系統(tǒng)的細胞因子不引起炎癥或免疫細胞活化，可避免對胎兒正常生長和發(fā)育的影響[7]。另外，妊娠期甲型H1N1流感病毒感染引起母體炎癥反應，可能與出生后兒童自閉癥、雙相情感障礙和精神分裂癥的發(fā)展有關(guān)，但對之尚存在爭議[8]。

二、妊娠期甲型H1N1流感病毒感染體內(nèi)激素水平和免疫功能變化

研究表明，妊娠條件下通過協(xié)調(diào)B細胞激活和對外來抗原刺激的反應，精確平衡妊娠母體的血清抗體水平，既提供了對胎兒的胎盤免疫耐受，又避免發(fā)展為胎兒反應性抗體。妊娠期性激素調(diào)控胎兒對抗原的免疫耐受性，通過胎盤傳遞給胎兒以促進新生兒免疫抗體的產(chǎn)生。性激素可以協(xié)調(diào)抗體受體結(jié)合區(qū)的翻譯后修飾(即糖基化、巖藻糖基化、唾液酸化等)，下調(diào)抗體結(jié)合區(qū)的類別轉(zhuǎn)換，以減弱潛在的炎癥或抗胎兒免疫反應。妊娠母體中B細胞減少，有助于通過阻止胎兒抗原的抗體識別來建立對胎兒的耐受性，這可能導致炎癥、淋巴細胞的細胞毒性和補體激活[16]。有研究證實，分娩后IgA漿母細胞向小鼠乳腺的差異募集，但尚未鑒定出特異性歸巢受體，可能與局部化學誘到物如E-選擇蛋白的作用有關(guān)。以這種方式，保持對到達母體循環(huán)系統(tǒng)胎兒抗原的免疫耐受性，以防止抗胎兒抗體的增殖。另外，妊娠增加IgG不對稱糖基化的血清和胎盤水平，降低妊娠期間病毒感染后親和力和病毒結(jié)合能力。不對稱抗體由胎盤的滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生，是母體免疫力的主要特征。通過不對稱糖基化降低抗體效應細胞的結(jié)合特異性，母體免疫系統(tǒng)能夠減輕存在的任何抗胎兒抗體的負面影響，同時仍保持一組半功能或選擇性功能抗體，用于中和病原體和非自身組織[17]。

三、接種流感疫苗后的免疫應答及對母嬰的保護作用

近年來，世界衛(wèi)生組織擴大了免疫規(guī)劃方案，建議育齡期和妊娠各期女性均可接種流感疫苗。出于安全原因，流感疫苗未許可用于6個月以下的嬰兒[20]。因此，保護子宮內(nèi)胚胎或新生兒免受流感病毒感染的最有效方法是孕婦預防接種。目前的亞單位或分裂流感疫苗誘導的免疫力相對短暫，抗體滴度在疫苗接種后6～7個月后減弱，因此，妊娠晚期接種疫苗會成功地保護孕婦直到分娩；由于嬰兒在6個月之前未接種過流感疫苗，母體保護性抗體經(jīng)胎盤或母乳轉(zhuǎn)移到子代使其獲取被動免疫力[21]?；趯嶒炇掖_診病例或臨床診斷流感病例的研究發(fā)現(xiàn)，與未接種疫苗的孕婦相比，妊娠期間接種疫苗可使流感感染風險降低約70%，早產(chǎn)風險降低37%。給予孕婦接種流感疫苗可保護91.5%的接種對象，有效預防流感感染相關(guān)并發(fā)癥和新生兒流感住院率，接種流感疫苗后的不良事件與未接種疫苗的人群相比沒有明顯增加[22]。

季節(jié)性三價滅活流感疫苗接種(inactivated influenza vaccination，TIV)的臨床試驗表明，從孕婦經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運到嬰兒的流感特異性抗體水平明顯增加。然而，妊娠影響疫苗接種后體液免疫反應有不同結(jié)果。TIV接種孕婦血清轉(zhuǎn)換率與非孕婦相同，但產(chǎn)生的H1N1(A/California)和H3N2(A/Perth)病毒的平均抗體水平較低[23]。給予滅活流感疫苗接種后，評估細胞溶解標志物CD107a、IFN-γ和巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1β水平。與非妊娠女性相比，妊娠女性對甲型H1N1流感病毒株產(chǎn)生MIP-1β的NK細胞數(shù)量顯著增加，表明疫苗接種后對趨化因子反應增強。同時，T細胞產(chǎn)生MIP-1β以及NK細胞和T細胞的功能多樣性也顯著增加[24]。對接種甲型流感病毒(IAV)的健康孕婦和非妊娠女性的血清學分析顯示，血清轉(zhuǎn)換率和漿母細胞數(shù)量相似，臍帶血抗體滴度與分娩時母體抗體滴度相當[9]。研究表明，妊娠期間流感疫苗接種是安全的，可減少流感住院率和早產(chǎn)發(fā)生率，應大力推廣在妊娠期間廣泛接種流感疫苗。

綜上所述，甲型H1N1流感病毒可影響妊娠期性激素對炎癥反應的調(diào)節(jié)，免疫細胞活化及炎癥性細胞因子高表達，對孕婦及胎兒的正常發(fā)育產(chǎn)生不利影響。妊娠期間接種流感疫苗可顯著降低甲型H1N1流感感染風險，對母嬰產(chǎn)生保護作用。針對接種流感疫苗后的抗體功能和表達方式仍需進一步研究。