劉啟梁 雷美 胡智敏

骨化性氣管支氣管病(tracheobronchopathia osteochondroplastica, TO)是一種相對少見的良性、慢性氣管支氣管疾病，其主要特征是氣管支氣管黏膜下多發(fā)軟骨或骨組織呈結節(jié)狀增生并凸向管腔。隨著疾病進展，可引起管壁僵硬和管腔狹窄[1]。TO病因尚不明確，臨床癥狀缺乏特異性，易造成漏診、誤診，尤其是當合并其它呼吸道疾病如支氣管結核時，其臨床表現(xiàn)往往相互重疊，更易漏診[2]。本文回顧性分析我院近3年首診疑為結核病，最終確診合并TO的16例病例，對其臨床、影像和支氣管鏡表現(xiàn)及病理特征進行總結，以提高臨床及病理醫(yī)師對該病的認識，從而減少漏診或誤診率。

資料與方法

一、臨床資料

收集2017年1月至2019年8月武漢市肺科醫(yī)院經支氣管鏡及病理活檢診斷為TO的16例病例資料，總結其臨床表現(xiàn)及合并疾病、CT表現(xiàn)、支氣管鏡下特征及分期[3]、病理學特點。

二、方法

所有患者均接受胸部CT平掃，并接受支氣管鏡檢查及活檢組織病理檢查。

結 果

一、臨床表現(xiàn)及合并疾病

16例患者中，男12例，女4例，男女比3:1。年齡27～73歲，平均(47.8±15.3)歲。主要癥狀包括：咳嗽10例(10/16)、咯血3例(3/16)、發(fā)熱3例(3/16)、胸悶2例(2/16)、胸痛2例(2/16)、無癥狀者3例(3/16)。病程最長者3年。16例TO患者均首診疑為結核而行支氣管鏡檢查，最終診斷16例TO患者中，1例因誤診支氣管結核而最終明確只有TO，余15均合并其他疾病，其中8例合并肺結核，3例合并支氣管結核，2例合并肺炎，1例合并肺腺癌，1例合并支氣管擴張并胞內分枝桿菌肺病。4例早期TO患者于支氣管鏡下進行骨化結節(jié)鉗夾治療。

二、影像學表現(xiàn)

16例TO胸部CT中，6例于氣管前、側壁可見散在的不規(guī)則小結節(jié)狀高密度影凸向管腔，似鈣化影(圖1)，氣管后壁均光滑無結節(jié)。

三、支氣管鏡特征及分期

16例病例均可觀察到氣管前側壁多發(fā)不規(guī)則顆粒狀小結節(jié)凸向管腔，結節(jié)沿軟骨環(huán)分布，單個結節(jié)大小多為1～10mm，累及主支氣管者4例，均未見氣管后壁侵犯。結節(jié)質地堅硬，表面黏膜光滑，色灰白(圖2)。鏡下分三期：I期，結節(jié)較分散，結節(jié)間黏膜正常(圖2 A)，共7例；Ⅱ期，大量結節(jié)彌漫分布于管腔黏膜表面(圖2B)，共7例；Ⅲ期，結節(jié)廣泛融合，致管腔不同程度變形、狹窄(圖2C)，共2例。

四、病理學特征

HE形態(tài)上，16例TO的氣管、支氣管黏膜表面假復層纖毛柱狀上皮完整，局灶上皮萎縮，可見1例黏膜上皮呈乳頭狀增生，未見鱗狀化生。黏膜下可見到結節(jié)狀增生的軟骨組織、鈣化(圖3A)或成熟骨組織(圖3B)，黏膜下可見少量的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維組織增生。

圖1 CT示小結節(jié)狀高密度影突向氣管腔(箭頭) 圖2 纖支鏡示氣管前壁和側壁大小不等的顆粒狀凸起 圖2A 示I期：局灶分散的小結節(jié)；圖2B示Ⅱ期：彌漫分布的小結節(jié)，可融合；圖2C 示Ⅲ期：結節(jié)融合，氣管腔有變形、狹窄 圖3 組織病理示氣管黏膜完整，圖3A 示結節(jié)狀軟骨組織伴鈣化，圖3B 示結節(jié)狀成熟骨組織 HE(100×)。

討 論

TO于1855年由RoRitanky首次在尸檢中發(fā)現(xiàn)，1857年Wilks 等首次對該病進行了病理組織學描述[4]。TO是一種少見病，國外報道的發(fā)病率為2‰～3‰，國內約0.5‰[3]。隨著研究深入及支氣管鏡的廣泛應用，近年來報道漸多。TO確診平均年齡為51歲，本研究納入對象平均年齡為47.8歲，低于文獻報道[1]，原因可能系多數(shù)患者合并結核病，初期癥狀明顯，患者就醫(yī)早，并多接受了支氣管鏡檢查。文獻報道偶有兒童發(fā)病[5-6]。男女患病率方面，本組男性高于女性，與部分文獻報道一致[7]。

TO的病因可能與慢性感染、先天性氣道發(fā)育異常、鈣磷代謝紊亂、油煙刺激、IgA缺乏等有關[1, 4]。發(fā)病機制可能為綜合因素刺激引起氣管黏膜下彈性纖維化生形成軟骨，繼而鈣鹽沉積、骨化結節(jié)形成，骨形成蛋白-2 與轉化生長因子-β1 共同參與該過程[8]。TO可合并其他呼吸道疾病，如鼻竇炎、結核病、肺癌、非結核分枝桿菌肺病、支氣管擴張、支氣管淀粉樣變、矽肺等[9-11]。目前有關TO合并結核的報道很少，陳舊性肺結核、活動性肺結核、支氣管結核均可合并TO[10, 12-13]，但結核桿菌是否是TO的直接致病因素尚需后續(xù)研究證實。Mittal S等[9]追蹤發(fā)現(xiàn)1例喉結核患者治療過程中繼發(fā)TO并由此認為引起肉芽腫性疾病的病因如結核桿菌可導致TO發(fā)生。本組病例有14例合并慢性感染性疾病，其中以結核病(肺結核、支氣管結核)為主，且患者初始均在外院疑診結核而轉入我院治療，雖然通過支氣管鏡活檢明確并存TO，但并不能判斷TO與結核病發(fā)生發(fā)展的時間順序，由此難以明確TO與結核的因果關系。不過，結核病與TO是否相關值得我們后續(xù)探究。理論上，TO患者其氣管支氣管結節(jié)可阻塞呼吸道，且黏膜上皮鱗狀化生導致清除能力下降而致分泌物聚集，容易引起咳嗽、咳痰、喘息、反復呼吸道感染、咯血等癥狀，但由于這些癥狀與結核、真菌、非特異感染、哮喘等相互重疊，并無特異性。該組16例TO患者中1例年輕的TO患者被誤診為支氣管結核2月余，其癥狀僅僅是咳嗽。有文獻[10, 14]總結TO最常見癥狀為咳嗽及咯血，我們的報道也有如此趨勢，但無法明確入院癥狀是否為TO的獨立癥狀，因此尚難以支持該結論?；颊卟∏榈膰乐爻潭扰c病變的范圍以及管腔阻塞的程度有關，由于TO進展緩慢，加之癥狀缺乏特異性，且常合并其他常見感染性疾病，因此尤其是早期病例很容易被漏診。

CT檢查是TO最重要的非侵入性檢查手段，當CT顯示鈣化小結節(jié)或小斑片影由氣管黏膜前側壁向管腔內凸起，即可做出初步診斷。該影像學表現(xiàn)也可排除復發(fā)性多軟骨炎，后者多為軟骨增厚變形但無管腔內鈣化結節(jié)[15]。文獻[1]報道CT對于TO的診斷靈敏度約60～70%，也有高達87.5%者[10]，或僅約30%者[11]。然而，實際工作中影像醫(yī)師常常會漏診該疾病，本組病例中也僅6例有TO的CT陽性報告，一方面因本組早期病例達7例，結節(jié)小而少，CT難以分辨；另一方面，基于患者入院初診結核病，醫(yī)師過度關注雙肺病變而忽視了對大氣道的觀察。不過，CT有一定的提示作用，當然還方便于TO患者的隨訪。

目前支氣管鏡檢查已廣泛用于臨床，這也使得TO的早期診斷時間大大縮短。不過，本研究中因TO多合并其他呼吸道疾病，我們難以評估其準確病程。一般認為支氣管鏡檢查是TO診斷的金標準[1, 16-17]。可見氣管、支氣管壁上多發(fā)大小不等、分布不均的灰白色結節(jié)凸向管腔，無蒂，結節(jié)多見于氣管前、側壁，因氣管后壁無軟骨環(huán)，病變一般不累及后壁。TO也可發(fā)生于咽喉部[11, 18]，但我們的病例中均未見咽喉部累及。結節(jié)直徑一般1～10mm，疾病后期結節(jié)可融合成片并引起氣管壁變形、僵硬、管腔狹窄。結節(jié)質硬，不易鉗取。有學者認為TO具有良性特點和支氣管鏡下典型表現(xiàn)，其診斷無需組織病理學確認[14]。不過，本組16例TO患者有2例因結節(jié)稀少，支氣管鏡未明確診斷，后經病理診斷證實。因此，筆者認為病理診斷仍有必要，尤其對排除炎癥、支氣管結核、淀粉樣變、異物等必不可少。病理形態(tài)上，TO表現(xiàn)為黏膜上皮鱗狀化生，黏膜下出現(xiàn)結節(jié)狀增生的軟骨或骨組織，部分可見骨髓組織。間質纖維組織增生，可伴淋巴、漿細胞浸潤。有研究認為，表面上皮的鱗狀化生是TO 發(fā)生的第一步，繼而是軟骨或骨的化生[19]。但本研究中活檢結節(jié)并未見上皮鱗狀化生，推測鱗狀化生并非TO的必然病理改變。

需要與TO鑒別診斷的疾病有支氣管結核、結節(jié)病、復發(fā)性多軟骨炎、淀粉樣變、乳頭狀瘤等，與TO不同的是這些疾病往往會侵犯氣管后壁[15]。當然，部分淀粉樣變等亦可合并TO[20]，這需要病理組織學及剛果紅染色輔助鑒別。臨床病理診斷實踐中，筆者還遇到過支氣管結核壞死物鈣化形成支氣管結石樣改變，以及支氣管異物(禽類骨頭)病例，病理形態(tài)上多為無組織結構的鈣化或骨化物，需結合臨床病史綜合分析。還有罕見的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤累及支氣管壁形成多發(fā)小結節(jié)時，僅靠支氣管鏡也不能診斷，需病理組織學結合免疫組化證實。在臨床上，有時候TO還被長期誤診為支氣管哮喘[21]。因此，筆者認為有必要拓寬醫(yī)師的診斷思路，至少應該銘記當臨床常規(guī)診治失敗而咳嗽、喘息、咯血等呼吸道癥狀明顯時，有必要進行支氣管鏡檢查以排除TO等少見病。

綜上所述，TO是一種良性疾病，以中老年男性發(fā)病居多，臨床癥狀不典型，可與結核、支氣管炎等相重疊，尤其是當合并其他呼吸道疾病時很容易漏診。胸部CT有一定提示作用，而典型的支氣管鏡下表現(xiàn)與病理診斷相結合，可明確TO的診斷。臨床醫(yī)師對于該病的認識至關重要，能夠從頑固性咳嗽、咯血、胸悶等非特異癥狀中聯(lián)想到該病的可能，則已成功一大半。