胡先緯 涂友慧 祝清清 費(fèi)廣鶴

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)傳統(tǒng)上被認(rèn)為是主要累及肺部的疾患，以持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和不完全可逆的氣流受限為特征[1]。目前認(rèn)為是一種具有多種系統(tǒng)成分的復(fù)雜疾病，其全身效應(yīng)越來越受到關(guān)注。據(jù)估計(jì)，大約三分之二的慢阻肺病患有一種或兩種共病，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、肺癌和認(rèn)知障礙[2-3]，其中，認(rèn)知障礙是慢阻肺一個(gè)重要但常被忽視的共病。由于可供選擇的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表眾多、入選標(biāo)準(zhǔn)的不同、診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，文獻(xiàn)報(bào)告的慢阻肺病患的認(rèn)知障礙發(fā)病率從10.4～88%不等[4]。一項(xiàng)大型縱向研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺病患出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙(MCI)的幾率增加4.2倍，患癡呆癥的幾率增加15.5倍[5]。合并認(rèn)知障礙可能會(huì)導(dǎo)致病患疾病管理能力下降，使用氧療方案和治療藥物的依從性低，從而惡化臨床病程[6]，造成病死率增加[7-9]。本研究通過認(rèn)知量表來評(píng)估慢阻肺病患和健康人群的認(rèn)知功能，探究慢阻肺病患認(rèn)知障礙特征及可能的發(fā)病機(jī)制。

資料與方法

一、對(duì)象

從2014年10月-2018年12月共招募受試者160人，健康對(duì)照組40例，受試者招募于志愿者；將慢阻肺病患分為輕度組(FEV1≥80% 預(yù)計(jì)值)、中度組(50%≤FEV1<80%預(yù)計(jì)值)、重度組(30%≤FEV1<50%預(yù)計(jì)值)，每組各40例；慢阻肺病患來源于我院就診者，四組受試者在基礎(chǔ)資料上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言。研究方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)慢阻肺病患符合GOLD指南；2)簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)心臟疾病或左室病變導(dǎo)致呼吸困難；2)糖尿病血管病變；3)診斷OSAHS；4)腦血管疾??；5)惡性腫瘤；6)癡呆。

三、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

受試者首先需完成蒙特利爾(MoCA)評(píng)估表(北京版)，這是一項(xiàng)總分為30分的測(cè)試，通過測(cè)試評(píng)估不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括語言、定向、短期記憶、延遲回憶、執(zhí)行功能、抽象思維、注意力與集中、視空間與執(zhí)行功能能力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11項(xiàng)檢查，各分項(xiàng)得分之和為總分，如果受試者的受教育年限低于12年，則總分加1分。MCI的臨界點(diǎn)是26分。該測(cè)試是用于篩選，診斷和跟蹤MCI的有效工具，可以有效評(píng)測(cè)不同類型的MCI。

四、肺功能的檢測(cè)

采用德國JAEGER公司的MASTERSCREEN肺功能儀，由專職技師根據(jù)美國胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[10]完成肺功能測(cè)試，分別記錄肺通氣功能參數(shù)，包括用力肺活量、第一秒用力呼氣容積、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量。

五、血?dú)夥治龅臋z測(cè)

采用美國雅培公司的i-Stat便攜式血?dú)夥治鰞x進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)鈾z測(cè)，采集動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)數(shù)據(jù)。

六、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析

結(jié) 果

一、一般資料

四組受試者在基礎(chǔ)資料上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

二、四組受試者的血?dú)夥治?/h3>

共有93人完成血?dú)夥治鰴z查，其中PH、PaCO2無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；PaO2、SaO2值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見表2)。

三、四組受試者的肺功能

肺功能參數(shù)FEV1、FVC、FEV1/FVC值在四組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，F(xiàn)EV1、FVC在組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見表3)。

四、四組受試者的認(rèn)知功能

55名慢阻肺病患(約46%)存在認(rèn)知障礙，MoCA量表總分及注意、定向、抽象思維、延遲記憶、視空間與執(zhí)行功能分項(xiàng)得分在四組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見表4)。

表1 受試者的基礎(chǔ)資料

注：a: 單因素方差分析, b: 卡方檢驗(yàn)。

表2 四組受試者的血?dú)夥治鲋笜?biāo)

注：*:相比對(duì)照組；#:相比輕度組；+:相比中度組；P<0.05

表3 四組受試者的肺功能參數(shù)

注：*:相比對(duì)照組；#:相比輕度組；+:相比中度組；P<0.05

表4 四組受試者的認(rèn)知得分

注：*:相比對(duì)照組；#:相比輕度組；+:相比中度組；P<0.05

五、認(rèn)知功能與肺功能的相關(guān)性

將慢阻肺受試者的MoCA總分和FEV1值、PaO2、PaCO2分別做Pearson相關(guān)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，MoCA總分與FEV1值有正相關(guān)(r=0.377,P<0.001)，與血?dú)夥治鲋蠵aO2值有正相關(guān)(r=0.295,P<0.05)，與PaCO2值無相關(guān)性(r=0.059,P>0.05)(見圖1～3)。

討 論

認(rèn)知是支持信息處理的高階神經(jīng)過程的統(tǒng)稱。在實(shí)踐中，認(rèn)知能力主要是從行為中推斷出來的，而行為本身是由多種神經(jīng)、心理和情感因素決定的。認(rèn)知障礙是指在一定年齡和受教育程度下，認(rèn)知能力低于預(yù)期的下降，包括MCI和癡呆。Yin等[11]的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示：中國大于60歲人群的認(rèn)知障礙的患病率為9.4%(95% CI 7.7, 11.1)。合并慢阻肺的病患認(rèn)知障礙比例更高。認(rèn)知障礙的患病率與慢阻肺的嚴(yán)重程度、是否存在低氧血癥和疾病持續(xù)時(shí)間等因素顯著相關(guān)[12-13]。

圖1 MoCA總分與FEV1的相關(guān)性分析

圖2 MoCA總分與PaO2的相關(guān)性分析

圖3 MoCA總分與PaCO2的相關(guān)性分析

本次研究中，我們觀察到認(rèn)知得分在兩組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(46% vs 14%)；表現(xiàn)在注意、定向、延遲記憶、抽象思維、視空間與執(zhí)行功能。符合既往的研究結(jié)論[14-15]。眾多的文獻(xiàn)提示慢阻肺病患中受影響的認(rèn)知領(lǐng)域包括：記憶、學(xué)習(xí)、注意力、注意力集中、語言和字母的流暢性、信息處理速度、協(xié)調(diào)性、智力以及心理和認(rèn)知靈活性[16-17]。有研究認(rèn)為慢阻肺病患表現(xiàn)為非遺忘性輕度認(rèn)知損傷，可能涉及特定的區(qū)域，類似血管性癡呆的認(rèn)知功能，而不是阿爾茨海默病樣的表現(xiàn)[18]。其中記憶、注意力和執(zhí)行功能、推理、運(yùn)動(dòng)功能和視覺構(gòu)建能力可能是最受影響的功能。

薈萃分析提示慢阻肺病患的認(rèn)知障礙與血氧水平呈正相關(guān)[4]。我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢阻肺病患的認(rèn)知得分與PaO2存在正相關(guān)；提示認(rèn)知障礙與低氧血癥是有相關(guān)性的。其可能機(jī)制為慢性低氧血癥會(huì)導(dǎo)致氧依賴合成的新遞質(zhì)，如乙酰膽堿的損傷[19]。一項(xiàng)使用Tc-99m六甲基丙胺肟(HMPAO)SPECT的研究支持了這一假設(shè)，即慢阻肺和低氧血癥病患的腦灌注顯著改變，大腦灌注和認(rèn)知功能比非低氧血癥病患表現(xiàn)出更大的損傷[12]，這一結(jié)果提示糾正低氧血癥可延緩MCI的進(jìn)展。Yazar等人[20]的研究發(fā)現(xiàn)3個(gè)月的長期家庭氧療可以部分逆轉(zhuǎn)慢阻肺病患的認(rèn)知功能。Karamanli等人[21]也認(rèn)為接受長期氧療的病患可能有助于顯著提高認(rèn)知狀態(tài)。然而有學(xué)者[22]的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，沒有血氧水平降低的慢阻肺病患，也有認(rèn)知功能的受損，因此慢阻肺病患出現(xiàn)認(rèn)知障礙可能不僅僅是血氧含量的降低。

有關(guān)認(rèn)知障礙和高碳酸血癥的相關(guān)性討論，結(jié)論并不一致。有報(bào)道在Ⅱ型呼吸衰竭病患中,隨著PaCO2的增加，認(rèn)知障礙更為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在記憶、注意和信息處理速度方面；此外，Parekh等[23]證明，在等待肺移植的病患中，較低的PaCO2水平與認(rèn)知功能的改善顯著相關(guān)。但是,也有研究未顯示出兩者的相關(guān)性。本研究中，我們未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與PaCO2有相關(guān)性，這可能是由于本次試驗(yàn)中慢阻肺病患處于穩(wěn)定期，不存在血PaCO2潴留。

認(rèn)知功能與肺功能的關(guān)系已經(jīng)在多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查中得到驗(yàn)證, 大多數(shù)研究支持肺功能與認(rèn)知功能之間存在獨(dú)立的聯(lián)系[15, 24]。美國Mayo clinic的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：1425名老年人在5.1年的隨訪期間，慢阻肺病患顯著增加了MCI的風(fēng)險(xiǎn)，其危險(xiǎn)比為1.83[25]。研究者還發(fā)現(xiàn)慢阻肺的患病時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度也是影響認(rèn)知障礙的因素。其它研究也提示，F(xiàn)EV1水平與認(rèn)知功能低下有關(guān)[26]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)慢阻肺受試者的FEV1與MoCA總分呈正相關(guān)性，部分認(rèn)知分項(xiàng)得分也存在組間差異，驗(yàn)證了慢阻肺病患出現(xiàn)認(rèn)知障礙可能是因?yàn)榉喂δ苤蠪EV1的下降。這為今后臨床進(jìn)行早期干預(yù)提供了理論依據(jù)。

綜上所述，我們認(rèn)為慢阻肺病患存在認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)在定向、注意、抽象思維、延遲記憶、視空間與執(zhí)行功能方面。低氧血癥與肺功能中FEV1降低可能是造成慢阻肺病患認(rèn)知損害的主要因素。下一步需要進(jìn)行前瞻性研究，擴(kuò)大受試樣本量，校正偏倚因素如年齡、性別等，從而探究慢阻肺病患的認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制。