董智鈺，張?zhí)┪海?燕，萬菁菁

(1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001；3.武漢大學中南醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430071)

高催乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)是臨床中常見的一種內(nèi)分泌紊亂性疾病,指血清催乳素(PRL)因各種原因非正常性升高(血PRL>1.14 nmol/L),導致下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙的綜合征[1]。隨著全球越來越關注自然療法，以中藥為代表的替代醫(yī)學療法在許多國家得到應用。中醫(yī)要實現(xiàn)現(xiàn)代化,除了重視基礎研究以外,還應當使治療從個體向群體轉變,并引入循證醫(yī)學,使中醫(yī)辨證論治的醫(yī)療實踐有據(jù)可依、有證可循[2]?！案斡簟必灤┯诟叽呷樗匮Y的整個病程[3]，故本研究對高催乳素血癥已發(fā)表的臨床隨機對照且運用疏肝法治療的文獻進行收集并運用薈萃分析，對相關研究結果進行質(zhì)量評價，選用定量合成法進行統(tǒng)計分析，得出Meta結論[4]。通過本研究，希望對疏肝法診治HPRL的療效有一個系統(tǒng)客觀的認識，為今后該病的臨床診療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

依照循證醫(yī)學原則,制定中醫(yī)藥治療高催乳素血癥的文獻納入標準：①研究類型：隨機對照試驗 (RCTS),不論是否使用盲法；②觀察對象：文獻中明確診斷標準的高催乳素血癥患者；③干預措施：試驗組采用疏肝法(劑型不受限制),對照組均采用溴隱亭治療；④結局指標：參考《中醫(yī)證候診斷和療效規(guī)范》《婦產(chǎn)科疾病診斷治愈規(guī)范》《中藥新藥臨床研究指南》《國際中醫(yī)婦科診斷規(guī)范和療效評價標準》以及各版婦產(chǎn)科學教材中高催乳素血癥的療效評價標準，主要指標：血催乳素(PRL)、總有效率、中醫(yī)證候療效。次要指標：基礎體溫復常率及隨訪3個月血PRL情況。

1.2 排除標準[2]

①非RCT研究；②非臨床實驗研究，如藥代動力學研究、藥理學研究、動物實驗等；③研究對象不符合高催乳素血癥診斷標準的研究；④患有器質(zhì)性疾病者；⑤手術后疾病的研究；⑥重復發(fā)表的文獻，無法獲得全文的文獻。

1.3 研究資料收集

以“疏肝”“高催乳素血癥”“隨機對照”為關鍵詞在中國知網(wǎng)(CNKI)(包括國際會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊網(wǎng)絡出版總庫，中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫)，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library[5]中檢索，從建立數(shù)據(jù)庫開始至2018年12月31日前公開發(fā)表的疏肝治療高催乳素血癥的醫(yī)療研究。

文獻篩選由2名研究人員依據(jù)文獻的納入和排除標準獨立進行評價，通過閱讀題目和摘要排除明顯不相關的文獻，并交叉核對；剩余的文獻下載全文后，逐一閱讀以判定是否納入，如有分歧通過與第三方討論決定是否納入；依據(jù)研究內(nèi)容制定資料提取表，利用Excel 2007進行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容主要包括基本人口學信息、方法學要素、干預和對照方案、結局指標和不良事件等[2]。

1.4 質(zhì)量評價

使用Cochrane handbook 5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻的方法學部分進行質(zhì)量評估，評價內(nèi)容主要包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的實施、結果完整性、選擇性報告、其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計分析

使用Revman5.3進行Meta分析，用相對危險度(risk ratio，RR)對結局指標進行合并，連續(xù)變量效應量用平均差(MD)表示，并計算95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)[6]。依據(jù)I2辨別歸入研究的異質(zhì)性；I2超過 25%、50%、75%分別提示研究間存在低度、中度、高度異質(zhì)性，當0≤I2≤25%，異質(zhì)性較小，則采用固定效應模型；當 25%75%提示為異質(zhì)性高，不對其進行效應量合并，只對其結果進行定性描述；當納入文獻≥10篇時，繪制倒漏斗圖分析其是否存在發(fā)表偏倚[7]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

檢索7個數(shù)據(jù)庫后，收集到266篇文獻進行第1次計算機查重并排除重復文獻183篇，剩余83篇進行手工第2次查重對比，閱讀題目和摘要，排除不符合的45篇文獻，其余38篇通讀全文，去除不符合本研究文獻20篇，本研究最終歸入18篇文獻[8-25]。篩選流程見圖1。

圖1文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 研究對象納入的18個研究[8-25]均在中國實施，共納入患者 1 724例，試驗組 1 056例，對照組668例。所有文獻中，納入患者最多的研究有453例，最少的有32例，治療組和對照組人數(shù)大約控制在20～60例，納入患者的年齡18～42歲，平均年齡29.27歲。

2.2.2 結局指標納入研究中有 17個研究[8-18，20-25]報道了血 PRL，3個研究[8，11，25]報道了基礎體溫，10個研究[9，11，15-17，19-22，24]報道了中醫(yī)總證候，8個研究[10，11，17，20-22，24，25]報道了治療后隨訪3個月血PRL復查情況。其中主要指標為血PRL、中醫(yī)證候療效，次要指標為基礎體溫復常率及隨訪3個月血PRL情況。見表1。

2.3 納入研究方法學質(zhì)量評價

5項研究[11，13，14，18，21]說明用隨機數(shù)字表法均評為“低風險”，11項研究[8，9，12，15-17，19，22-25]提及“隨機”字樣但未說明具體隨機方法評為“不清楚”，1項研究[20]提及“數(shù)字表法”字樣但未說明具體隨機方法評為“不清楚”；18項研究均未提及分配結果隱藏，故均評為“不清楚”；18項研究均未說明涉及盲法評為“不清楚”；2項研究[9，17]提到溴隱亭組因過敏各剔除1例患者，不完整結果數(shù)據(jù)評為“高風險”，其余 16項研究均未提到脫落受試者，不完整結果數(shù)據(jù)均評為“低風險”；1項研究[18]未報告預先設定的PRL結果，7項研究[8，12-15，23，24]未報告預先設定的不良反應及安全性檢測結果，選擇性報道評為“不清楚”，其余 10項研究報告結果與預先設定結局指標一致，選擇性結果報道均評為“低風險”；18項研究無法判斷其他偏倚來源，均評為“不清楚”。見圖2。

表1 研究特征歸納基本特征

注：以上都是療程為3個月經(jīng)周期，對照組干預措施均為溴隱亭；1.催乳素PRL；2.其他內(nèi)分泌激素(如FSH、LH等)；3.總有效率；4.中醫(yī)證候；5.BBT相形；6.3個月復查泌乳素。

圖2納入研究質(zhì)量評價

2.4 Meta分析

2.4.1 治療3個療程PRL下降情況 納入的研究中有 17個研究[8-18，20-25]報道了血 PRL下降情況，其中11篇文獻列出了前后的PRL數(shù)值變化，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(其中有3篇文獻單位有差異，故設置為Std.Mean)，治療組698例，對照組390例，I2=83%，P<0.05，表明疏肝法降低催乳素有效，但異質(zhì)性大,見圖3。

圖3疏肝法治療高催乳素血癥3個療程PRL下降情況

2.4.2 基礎體溫復常率3個研究[8，11，25]報道了基礎體溫復常率，Meta分析結果顯示：在基礎體溫復常率方面，疏肝法與溴隱亭比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.95，95%CI[0.95，14.00])，見圖4。

圖4疏肝法對比溴隱亭基礎體溫復常率的Mate分析

2.4.3 中醫(yī)證候改善10個研究[9、11、15-17、19-22、25]報道了中醫(yī)證候，治療組745例，對照組 380例，Meta分析結果顯示：在改善中醫(yī)證候方面，疏肝法優(yōu)于溴隱亭(RR=2.76，95%CI[1.85，4.12]，P<0.001)見圖4；漏斗圖顯示出現(xiàn)偏移，見圖5。

圖5疏肝法對比溴隱亭對中醫(yī)證候改善的Meta分析

圖6疏肝法對比溴隱亭對中醫(yī)證候改善的漏斗圖

2.4.4 停藥3個月后血PRL穩(wěn)定情況8篇文獻描述了治療后復查PRL，其中6個研究[10、17、20-22、24]明確報道了治療后隨訪3個月的復發(fā)情況，Meta分析結果顯示：在降低復發(fā)率方面，疏肝法優(yōu)于溴隱亭(RR=0.21，95%CI[0.12，0.36]，P<0.000 01)，見圖7。

2.4.5 不良反應10篇文獻[9-10、16-22、25]提及溴隱亭組受試者出現(xiàn)了不同程度的頭暈、惡心、便秘等不良反應，其中2篇文獻[9、16]報道各有1例患者退出觀察。

圖7疏肝法對比溴隱亭對復發(fā)率的Meta分析

3 討論

中醫(yī)學并無高催乳素血癥的病名，但根據(jù)其癥狀，可歸屬于“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等范疇。2017年《Endocrinology》研究表明該病發(fā)病年齡高峰出現(xiàn)在25～44歲，平均年齡約為35.2歲[26]，根據(jù)女性生理特點，該年齡段多為育齡期婦女，吻合《河間六書》提到的“天癸未行皆屬少陰；天癸既行皆屬厥陰；天癸既絕皆屬太陰”。中醫(yī)學認為女子以血為主,以肝為先天?！侗静莩缭酚涊d：“取汁于中焦,奉心化赤……藏于肝”，人身中肝主疏泄，疏者調(diào)達向上，泄者順利而下；只有肝氣調(diào)達,疏泄正常,經(jīng)血、乳汁才能各循其道[27]。當代女性由于生活環(huán)境,工作壓力,飲食不規(guī)律等因素,導致機體的氣機失調(diào),出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳等癥候。因此從肝論治是本病的核心思想[26]。

本研究納入的18篇文獻中17篇表明疏肝法降低催乳素有效，其中11篇描述出了具體數(shù)值，于是對11篇文獻進行分析結果提示：疏肝法降低催乳素優(yōu)于溴隱亭，但是11篇納入文獻的異質(zhì)性大。納入的3篇文獻[8，11，25]分析結果提示疏肝法與溴隱亭在高催乳素血癥基礎體溫復常率方面差異無統(tǒng)計學意義。納入文獻中有10篇文獻[9，11，15-17，19-22，24]分析結果提示疏肝法較溴隱亭更好地改善中醫(yī)證候，并將10篇文獻制作漏斗圖，發(fā)現(xiàn)漏斗圖不對稱，提示：可能存在發(fā)表偏倚，但也可能和研究間的臨床異質(zhì)性或者方法學異質(zhì)性等因素有關。6篇文獻[10、17、20-22、24]報道了治療后隨訪3個月血PRL復查情況，Meta分析結果顯示：在降低復發(fā)率方面，疏肝法優(yōu)于溴隱亭。疏肝法治療高催乳素血癥的不良反應明顯低于溴隱亭組[9、10、16-22、25]。

由于循證醫(yī)學可以彌補樣本量小的缺陷，通過系統(tǒng)評價或薈萃分析對研究中所篩選的文獻進行綜合匯總分析，這樣能為中醫(yī)藥研究給予可信度較高的數(shù)據(jù)支撐。中醫(yī)研究下的循證醫(yī)學將個人經(jīng)驗和試驗數(shù)據(jù)總結分析，在科學方法下進行客觀分析，為指導中醫(yī)臨床服務。但本研究存在一定的局限性：①本研究納入文獻數(shù)量較少，樣本量小；②納入文獻的研究質(zhì)量偏低；③各研究納入的疏肝法及運用含有疏肝功效的中藥不完全一致，存在臨床異質(zhì)性；④各項研究的診斷標準數(shù)值單位不統(tǒng)一，可能為分析結果帶來偏倚。根據(jù)本研究結果，雖然不能得出精準的結論，但可一定程度上反映疏肝法治療高催乳素血癥的療效特點。

綜上所述，今后的研究中，尤其在循證醫(yī)學領域，中醫(yī)藥臨床試驗嚴謹性需提高，要科學設計研究方案，提高可信度，從而提高循證支撐力度。